来那替尼(neratinib)治疗HER2扩增的卵巢癌的临床前疗效

　　上皮性卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤。需要优化当前可用的治疗策略并紧急开发针对化疗耐药性疾病的新型治疗剂。我们研究的目的是评估来那替尼（neratinib）治疗 HER2 扩增的卵巢癌的临床前疗效。来那替尼治疗 HER2 扩增的卵巢癌的疗效在体外使用六种具有差异 HER2/neu 表达的原发性肿瘤细胞系进行了研究。流式细胞仪用于评估 IC50，细胞信号变化和细胞周期分布。来那替尼的体内疗效在 HER2 扩增的上皮卵巢癌异种移植物中进行了评估。六个 (50%) 卵巢癌细胞系中的三个是 HER2/neu 扩增的。与非 HER2/neu 扩增的肿瘤细胞系相比，来那替尼在治疗 HER2/neu 扩增的细胞系方面显示出显着更高的疗效（平均值 ± SEM IC50:0.010 μM ± 0.0003 vs. 0.076 μM ± 0.005p< 0.0001）。来那替尼治疗显着降低了转录因子 S6 的磷酸化，导致细胞周期停滞在 G0/G1 期。来那替尼延长了携带 HER2 扩增的上皮性卵巢癌异种移植物的小鼠的存活率 (p= 0.003)。Neratinib 在体外抑制 HER2 扩增的上皮性卵巢癌的增殖、信号传导、细胞周期进展和肿瘤生长。来那替尼在体内抑制异种移植物生长并提高 HER2/neu 扩增的卵巢癌的总体存活率。临床试验是必要的。

　　鉴于晚期卵巢癌患者的预后不佳，酪氨酸激酶在启动/进展癌变中的重要性以及在多种人类癌症中靶向它们的收益，我们评估了不可逆泛 c-erb 抑制剂来那替尼 (HKI-272) 对多种具有差异表达 HER2 的原发性卵巢癌细胞系的活性。我们首次证明，在体外用来那替尼处理的 HER2/neu 扩增的 EOPFC 细胞系显示转录因子 S6 磷酸化显着降低。此外，我们观察到细胞周期在 G0/G1 期显着停滞，这是由细胞信号传导的变化和肿瘤驱动途径 HER2/neu 的抑制引起的。类似地，驱动通路的抑制可以提高携带侵袭性卵巢癌的异种移植物的体内存活率。

　　HER2-neu 编码一种跨膜蛋白酪氨酸激酶受体，参与多种癌症的发生和发展，包括卵巢癌。EOPFC 中失调的 HER2-neu 信号传导是由基因扩增或过表达导致的，这会导致更快的细胞增殖、DNA 损伤和增加的集落形成。HER2 扩增/过表达与几种癌症类型的不良预后相关并且许多研究人员已经报道了其在卵巢癌中的预后价值。文献中 EOPFC 中的 HER2 阳性率从 8% 到 66% 不等。HER2 受体过表达与患者预后之间的联系，再加上 HER 受体在临床前模型中的强大致癌作用，为开发靶向 TKI 和 HER 受体的药物以治疗具有高 HER 受体功能的癌症患者奠定了基础。

　　来那替尼（neratinib）是一种口服的、不可逆的 HER1、HER2 和 HER4 酪氨酸激酶抑制剂，已证明对 HER2 阳性转移性乳腺癌对曲妥珠单抗耐药和未接受过曲妥珠单抗的患者有效，不仅与各种化疗药物联合使用，但也可以作为单一代理。来那替尼在存在曲妥珠单抗耐药的情况下保持其疗效的可能原因是其对 HER2 下游磷酸化和信号传导的有效抑制。与这一观点一致，据报道，来那替尼在之前接受过蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗的患者中分别达到了 32% 和 44% 的客观缓解率和临床获益。Neratinib 已作为乳腺癌新辅助和辅助治疗的一部分进行了测试。即，I-SPY 2 试验报告，当 HER2 阳性乳腺癌患者的标准新辅助化疗中加入来那替尼时，pCR 率为 30%。鉴于这些强有力的结果，neratinib 从适应性 I-SPY 2 试验中“毕业”，并有资格在 III 期试验中进行测试，这可能导致其加速获得 FDA 的批准。

　　我们小组先前报道了来那替尼（neratinib）在治疗子宫浆液性癌和具有 HER2/neu 扩增的癌肉瘤中的临床前活性，这表明来那替尼可作为 HER2/neu 过度表达的化疗耐药妇科恶性肿瘤患者的一种潜在有效的新型药物。这篇当前的论文报告了关于来那替尼治疗 HER2/neu 扩增的原发性卵巢癌细胞系疗效的第一个临床前数据。虽然来那替尼（neratinib）是一种 panHER 抑制剂，但我们发现，与非扩增的卵巢癌细胞系相比，它在 HER2 扩增的卵巢癌细胞系中具有选择性活性，这与先前发表的妇科和非妇科恶性肿瘤临床前研究一致。除疗效外，据报道来那替尼是一种耐受性良好的药物，最常见的副作用是 3 级腹泻。

　　总之，目前的研究首次通过利用原发性卵巢癌细胞系，显示了来那替尼（neratinib）在治疗 HER2/neu 扩增的、化学耐药的 EOC 方面具有显着的临床前疗效。来自我们实验的这些数据，结合上述临床数据，表明来那替尼可能是对过度表达 HER2/neu 化疗耐药的卵巢癌患者的一种安全且潜在有效的治疗方法。微信扫描下方二维码了解更多：