胆管癌是一种高度病态的胃肠道恶性肿瘤，可用的治疗方法有限。护理标准包括细胞毒性化学疗法，例如吉西他滨、铂类药物、白蛋白结合型紫杉醇和氟嘧啶类似物。然而，这些方案的耐受性各不相同，不能耐受化疗的患者靶向治疗和免疫治疗选择有限。在胆管癌中，间充质-上皮转化因子 (MET)扩增可能为靶向治疗方法提供额外的机会，特别是考虑到非小细胞肺癌的新数据。在这种情况下，我们介绍了一名具有高水平MET的转移性胆管癌患者对 c-MET 有活性的酪氨酸激酶抑制剂卡马替尼（capmatinib）在停止化疗后提供部分反应的基因扩增。
一名有椎管狭窄病史的 77 岁男性因计划中的 L4-S1 减压和融合而到医院就诊。手术后，患者出现黄疸，肝功能检测显示总胆红素和直接胆红素分别为 6.4 mg/dL 和 5.2 mg/dL。横断面成像显示肝脏中有一个浸润性肿块，大小为 8.3 cm x 4.8 cm x 5.9 cm，伴有肝内胆管扩张。胸部影像学检查发现散在的亚厘米肺结节，疑似转移性疾病。
他接受了内镜逆行胰胆管造影（ERCP），两个支架分别被部署到他的左右肝管中。胆道刷检和 CT 引导下的肝活检显示低分化腺癌，支持 iCCA 的初步诊断。
在肿瘤诊所接受采访时，报告的唯一相关家族史是他的母亲，有胃癌病史，在 59 岁时去世。讨论了基因检测的选择，但患者选择推迟。进一步的病史显示，该患者是越南战争的退伍军人，曾接触过橙剂。他晚年在石油行业工作。他不吸烟，饮酒量适中（每天 1-2 标准杯），从未使用过消遣性药物。在确定他不是手术候选人后，他开始接受吉西他滨、顺铂和白蛋白结合型紫杉醇的全身治疗。患者在该方案中经历了疾病稳定的最佳客观反应。
在该方案的整个过程中，由于治疗中出现的疲劳和血小板减少症，治疗延迟和剂量减少是必要的，最低点为每微升 55,000 个血小板。最终，决定这些不良反应是无法忍受的，并且在治疗开始后 8 个月后停止使用细胞毒性化学疗法进行治疗。这促使使用 FoundationOne®CDx 进行全面的基因组分析，以考虑替代靶向治疗。来自肿瘤组织的基因组分析结果显示免疫治疗生物标志物是微卫星稳定的低 TMB (5 mut/Mb)、TERT启动子和TP53的突变、CDK6、CUL4A和MET的扩增，以及模棱两可的扩增FGF14和IRS2。在可能的靶点中，由于现有文献支持在 MET 扩增的肿瘤中使用小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，MET 被认为是一个有吸引力的选择。在讨论了可用的药物后，患者同意卡马替尼（capmatinib）的经验性试验，这是一种批准用于治疗在MET基因中表现出外显子 14 跳跃突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 的 TKI 。
在为期 4 周的治疗假期从急性毒性中恢复后，重复成像显示肿瘤从 8.9 厘米 x 7.4 厘米 x 8.4 厘米（仍在化疗中，图像未显示）生长到 9.4 厘米 x 6.9 厘米 x 9.7 厘米。他开始每天两次服用 400 mg 卡马替尼（capmatinib），并且对该剂量耐受良好。3 个月后的间隔成像显示部分缓解，肝脏肿块的大小减小到 6.0 cm x 3.9 cm x 7.1 cm。由于厌食和疲劳，卡马替尼的剂量随后减至每天两次，每次 300 毫克，他继续治疗了四个月。两个月后，影像显示肿块大小略有增加，达到 8.5 cm x 6.5 cm x 6.6 cm，并伴有明显的肿瘤坏死。大约在使用卡马替尼治疗 6 个月后，由于门静脉高压症，他的体能状态 (ECOG 4) 急剧下降。他因非恶性腹水需要经常进行腹腔穿刺术，并在初步诊断后 15 个月进入临终关怀。
这个案例代表了一个对目标 c-MET 抑制有反应的MET扩增 iCCA 的例子。该患者被诊断为无法手术的 iCCA，并且无法耐受常规的细胞毒化学疗法。因此，在对他的肿瘤进行了全面的基因组分析后，他被考虑使用靶向药物。在开始使用 c-MET 抑制剂 capmatinib 后，他享受了部分缓解和近六个月的生活质量改善。
临床实践中的困难之一是，一旦达到标准护理，指南指导的治疗就变得不可行，选择后续线治疗针对哪种分子畸变。除了TP53中的突变外，在该患者的肿瘤中检测到的大多数基因组改变在 iCCA 中并不常见，它们也与 CCA 或其他实体瘤中批准的靶向药物无关。然而，考虑到最近根据 GEOMETRY mono-1 试验的结果批准了用于 NSCLC 患者的 c-MET 酪氨酸激酶抑制剂卡马替尼（capmatinib），MET基因扩增在这种情况下尤为显着。该 2 期试验描述了卡马替尼在肿瘤携带MET的 NSCLC 患者中的应用外显子 14 跳跃突变或被MET扩增。在这项研究中，通过下一代测序评估了肿瘤组织中的MET基因拷贝数 (GCN)。在MET扩增 GCN < 10 的患者中，ORR 为 7-12%。然而，GCN 为 10 或更高的患者在先前接受过治疗的患者中的 ORR 为 29%，在初治患者中的 ORR 为 40%，中位缓解持续时间约为 8 个月，中位无进展生存期 (PFS) 仅超过 4 个月。微信扫描下方二维码了解更多：
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