尼达尼布(nintedanib)在肺纤维化中的抗纤维化作用

　　尼达尼布（nintedanib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，对血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 和血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 具有特异性，最近已被批准用于治疗特发性肺纤维化。纤维细胞是骨髓来源的祖细胞，可产生生长因子并促进肺纤维化。然而，尼达尼布对纤维细胞功能的影响仍不清楚。

　　方法

　　从健康志愿者的外周血中分离出人单核细胞。使用ELISA和Western印迹分析生长因子及其受体在纤维细胞中的表达。就其增殖而言，检查了尼达尼布对纤维细胞刺激肺成纤维细胞能力的影响。还评估了尼达尼布对纤维细胞分化和迁移的直接影响。我们研究了尼达尼布是否影响用博来霉素处理的小鼠肺中纤维细胞的积累。

　　结果

　　人类纤维细胞产生 PDGF、FGF2 和 VEGF-A。尼达尼布和每种生长因子受体的特异性抑制剂显着抑制了由纤维细胞上清液刺激的肺成纤维细胞的增殖。尼达尼布在体外抑制生长因子诱导的纤维细胞迁移和分化。博莱霉素诱导的肺纤维化模型中的纤维细胞数量因服用尼达尼布而减少，这与抗纤维化作用有关。

　　结论

　　这些结果支持纤维细胞作为生长因子的产生者和反应者的作用，并表明尼达尼布（nintedanib）的抗纤维化作用至少部分是由抑制纤维细胞功能介导的。

　　尼达尼布（nintedanib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，最近在世界主要地区被批准用于治疗 IPF 患者。然而，尼达尼布减轻肺纤维化的机制尚未完全阐明。在本研究中，我们检查了尼达尼布对纤维细胞的影响，以提高对尼达尼布抗纤维化作用的理解。尼达尼布在体外抑制纤维细胞的迁移和分化。纤维细胞刺激成纤维细胞增殖的活性也被尼达尼布阻断。此外，在 BLM 诱导的小鼠肺纤维化模型中，尼达尼布治疗显着减少了纤维细胞在肺中的积累。

　　纤维细胞是单核细胞衍生的细胞，被认为是间充质祖细胞的亚群，表达造血细胞 (CD34)、白细胞 (CD11b、CD13 和 CD45) 和成纤维细胞产物 (胶原蛋白 I 和 III 以及纤连蛋白) 的标志物。纤维细胞与肺纤维化的发病机制有关。由于纤维化的特征是活化成纤维细胞的积累和包括 I 型胶原在内的纤维化细胞外基质蛋白的过度沉积，因此纤维细胞被认为是肺纤维化的重要直接贡献者。然而，最近的一项研究表明，在 BLM 诱导的肺纤维化模型中，纤维细胞在胶原蛋白生成中的作用可以忽略不计。另一方面，我们发现纤维细胞是产生各种生长因子的细胞簇，包括 FGF2、PDGF-BB 和 VEGF-A。这些发现表明，纤维细胞是重要的细胞群，负责在尼达尼布靶向的信号通路中产生配体。

　　尼达尼布（nintedanib）是一种有效的酪氨酸激酶抑制剂，靶向 FGFR、PDGFR 和 VEGFR。在本研究中，我们使用免疫印迹分析显示纤维细胞表达 FGFR2 和 VEGFR1。我们之前使用 qPCR 和流式细胞术分析证明了 PDGFRα 和 β 的表达；然而，在本研究中，通过免疫印迹分析检测 PDGFRα 和 β 是不够的。这可能是由于用于检测 PDGFR 表达的方法，因为 PDGF 蛋白可能会刺激纤维细胞的迁移。我们还发现成纤维细胞表达 FGFR2 和 PDGFRα 和 β。因此，纤维细胞和成纤维细胞可能是尼达尼布的推定治疗靶细胞。

　　我们还研究了尼达尼布（nintedanib）对纤维细胞从单核细胞分化的影响。在本研究中，不仅观察到尼达尼布的抑制作用，还观察到 FGFR、PDGFR 和 VEGFR 的特异性抑制剂的抑制作用。我们还证明了包括 PDGF、FGF 和 VEGF 在内的几种生长因子刺激了纤维细胞的分化。据报道，纤维细胞的分化被纤维化细胞因子如白细胞介素 (IL)-4 和 IL-13 以及 PDGF增强。然而，尚未研究纤维细胞分化与 FGF/FGFR 或 VEGF/VEGFR 信号通路之间的关系。单核细胞已显示表达 FGFR、PDGFR和 VEGFR，然而，在本研究中，单核细胞上的免疫印迹没有清楚地检测到生长因子受体。因此，这些生长因子可能在肺纤维化中的纤维细胞分化中发挥作用。

　　总之，本研究清楚地证明了尼达尼布（nintedanib）的新型抗纤维化活性。尼达尼布直接抑制纤维细胞的迁移和分化。此外，尼达尼布阻断了由纤维细胞产生的介质刺激的促纤维化生长因子的受体。微信扫描下方二维码了解更多：