维加特/尼达尼布在任何疾病阶段都有效

　　特发性肺纤维化是一种致命的进行性纤维化间质性肺炎，治疗选择有限。近年来，随着尼达尼布（维加特）和吡非尼酮两种新型抗纤维化药物获批，其管理方式发生了转变。尼达尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂，可有效减缓特发性肺纤维化进展，并具有可接受的耐受性。本文回顾了有关尼达尼布在特发性肺纤维化患者中的长期疗效和安全性的新可用证据。扩展试验的数据表明，尼达尼布持续减缓疾病进展长达 3 年，并且对轻度和重度肺功能损害的患者同样有效。使用尼达尼布治疗可降低急性加重的风险，对尼达尼布临床试验数据的综合分析显示死亡率有降低的趋势。尼达尼布耐受性良好，已被证明是安全的长达 51 个月。胃肠道事件，主要是腹泻，是治疗引起的主要不良事件。

　　尼达尼布的功效

　　INPULSIS 试验完成后，尼达尼布（维加特）在美国、欧洲和日本被批准用于 IPF 治疗。在最新更新的 IPF 管理国际临床实践指南中，尼达尼布收到了“对效果估计有中等信心”的“有条件推荐”。委员会认为，尼达尼布未来的研究应解决其长期安全性和有效性问题，并包括患有合并症和更晚期疾病的患者（例如 TOMORROW extension 和 INPULSIS-ON）。

　　尼达尼布的长期疗效

　　尼达尼布（维加特）超过 52 周的比较对照数据来自 TOMORROW 试验的扩展。在完成 52 周期间（第 1 期）后，患者可以在另一个盲期（第 2 期）继续使用尼达尼布治疗。在第 1 阶段接受 150 mg 每日两次治疗的患者继续使用相同的治疗方案，安慰剂组患者转为 50 mg 每日一次尼达尼布治疗（对照组：安慰剂/尼达尼布 50 mg 每日一次）。尼达尼布对减缓 IPF 进展的作用持续至第 76 周（预测的 FVC 相对于基线的绝对变化；在尼达尼布和对照组患者中分别为 - 3.1% 和 - 6.3%）。

　　尼达尼布（维加特）长期疗效的描述性数据来自 INPULSIS-ON，这是一项正在进行的开放标签扩展试验，完成 INPULSIS 试验的患者可以继续接受尼达尼布治疗。共有 734 名患者（完成 INPULSIS 试验的 807 名患者中，91%）接受了 INPULSIS-ON 治疗（430 名继续使用尼达尼布，304 名开始使用尼达尼布）。对 2016 年 10 月数据快照的中期分析表明，尼达尼布在减缓呼吸功能下降方面的疗效持续超过 144 周。从基线到第 144 周测量患者 FVC 的绝对下降。在 INPULSIS-ON 中开始尼达尼布治疗的患者的平均总暴露时间为 28.8 个月。这些患者在 144 周期间调整后的 FVC 年下降率与 INPULSIS 试验中尼达尼布接受者的下降率相似（INPULSIS-ON，第 0-144 周，- 142.6 和 - 112.4 mL/年分别继续和开始尼达尼布；和 INPULSIS，分别在尼达尼布和安慰剂组中分别为 - 113.6 和 - 223.5 mL/年）。在 INPULSIS 和 INPULSIS-ON 中接受尼达尼布治疗的患者的平均总暴露时间为 40.7 个月，最长暴露时间为 63.1 个月。总之，这些结果表明，尼达尼布可有效减少 FVC 下降至少长达 3 年。

　　尼达尼布在任何疾病阶段都有效

　　INPULSIS 试验的一些预先指定和事后亚组分析测试了基线 FVC % 预测对尼达尼布疗效的影响并且所有尼达尼布接受者的 FVC年下降率相似，无论基线时 FVC 是否受损。这表明尼达尼布治疗不仅可用于肺功能轻度至中度受损的患者，也可用于肺容量保留较多的患者（FVC > 90%）。此外，两项 INPULSIS 试验的事后亚组分析表明，尼达尼布减缓了疾病进展，与基线时是否存在肺气肿无关。因此，尼达尼布对广泛的患者有效。

　　关于尼达尼布（维加特）在肺功能严重受损（FVC ≤ 50%）患者中的疗效结果最近才可用，因为 TOMORROW 和 INPULSIS 试验的纳入标准之一是 FVC % 预测值 > 50% 。相比之下，INPULSIS 试验中 FVC ≤ 50% 的患者可以在 INPULSIS-ON 试验中继续使用尼达尼布治疗，并且可以评估尼达尼布在晚期疾病中的疗效。在 24 名基线 FVC ≤ 50% 的患者中测量了 48 周内 FVC 的绝对下降。呼吸功能严重受损患者和呼吸功能轻度至中度受损患者的 FVC 绝对下降相似。本研究的局限性包括由于开放标签扩展设计导致的潜在人群偏倚，以及 FVC ≤ 50% 亚组的少数参与者。然而，这些是首次显示抗纤维化药物对基线 FVC ≤ 50% 的 IPF 患者有益的结果 。这表明肺功能严重受损的患者也可能受益于尼达尼布的治疗。

　　尼达尼布（维加特）的疗效也在真实世界的临床环境中得到证实。在德国批准和推出尼达尼布之前，不符合吡非尼酮治疗条件的 IPF 患者可纳入尼达尼布的同情使用计划。与 INPULSIS 试验的参与者相比，该计划的患者年龄较大 [年龄，平均数 (SEM)；71 (8) 与 66.8 (8.0) 年]，基线 FVC [预测的 FVC %，平均值 (SEM)；64 (17%) vs. 79.6% (17.8%)] 并且被诊断患有 IPF 的时间更长。纳入研究的患者在纳入的前 6 个月内平均 FVC 下降了 - 7.4%。与 TOMORROW 和 INPULSIS 试验的数据一致，尼达尼布减少了大多数患者的疾病进展。尼达尼布治疗 6 个月后，63% 的患者 (n= 30/48) 的 FVC 下降幅度小于基线 5%，因此被认为病情稳定。

　　该研究的作者指出，在过去 6 个月内对吡非尼酮没有反应的62% (n = 13/21) 患者中，尼达尼布（维加特）治疗稳定了疾病进展 。在这些患者中，尼达尼布之前 6 个月的平均 (SEM) FVC 变化为 - 17.3% (6%)。尼达尼布治疗 6 个月后，反应者的平均 (SEM) FVC 变化为 2% (1.8%)。在其余患者 (n= 8/21) 中，IPF 继续进展 [FVC % 变化，平均值 (SEM)，尼达尼布治疗前的 15.7% (4%) 与治疗后的 - 18% (11%)] 。尽管需要进一步研究，但这些观察结果表明，对于不符合吡非尼酮治疗条件或对吡非尼酮治疗无反应的患者，尼达尼布可能是一种有效的治疗选择。

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