米托坦(Mitotane)诱发的高脂血症怎么处理

　　关于米托坦（Mitotane）诱发的高脂血症的数据有限。我们回顾性分析了 38 名接受米托坦治疗的肾上腺皮质癌 (ACC) 患者的血脂数据，重点关注 HDL 胆固醇 (HDL-c) 和血脂变化的临床预测因素。在基线时，HDL-c、LDL-c 和甘油三酯的平均水平分别为 53.3 mg/dL、114.4 mg/dL 和 149 mg/dL。使用米托坦治疗后 HDL-c、LDL-c 和甘油三酯浓度显着升高，平均 HDL-P 峰值为 86.3 mg/dL (P< 0.001)，平均 LDL 峰值为 160.1 mg/dL (P< 0.001 )，平均甘油三酯峰 (Tg-P) 为 216.7 mg/dL (P= 0.042)。HDL-P 与米托坦浓度呈正相关 (r = 0.52,P< 0.001)，而 LDL-P 水平和 Tg-P 没有。性别、体重指数、皮质醇过量产生、HDL-c 基线水平和甘油三酯并不能预测 HDL-c 的变化。在排除使用降脂药物的患者后，在亚组分析中发现了类似的变化。总之，在 ACC 患者中，米托坦导致 HDL-c 显着增加，这可能抵消 LDL-c 和 Tg 升高的有害动脉粥样硬化影响。了解 HDL 变化的机制可能会导致发现新的 HDL-c 升高药物。

　　在我们的队列中，米托坦（Mitotane）治疗与 HDL-c、LDL-c 和甘油三酯水平的显着增加有关。米托坦水平与 HDL-c 呈正相关，但与 LDL-c 或甘油三酯的变化无关。

　　米托坦（Mitotane）是杀虫剂 DDT 的类似物，自 1960 年代以来一直用于治疗晚期 ACC 。在回顾性分析的大量患者中，米托坦作为辅助治疗与改善 ACC 结局有关，但它也有多种不良反应，Daffara 等人对 17 名 ACC 患者进行了前瞻性评估和总结。我们的工作验证了之前的观察结果，即米托坦治疗与 HDL-c 增加约 60-65% 相关，这与血清米托坦浓度直接相关。这种增加和相关性与降脂剂的使用无关。我们没有发现任何与米托坦治疗相关的 HDL-c 变化的临床预测因子。我们还验证了先前关于使用米托坦治疗显着增加 LDL-c 的报告。这种增加与降脂药物的使用无关，并且与米托坦血清水平无关。

　　HDL-c 水平与冠心病的存在或发展呈负相关，但两者之间的因果关系尚未确定。虽然没有一致的证据表明提高 HDL-c 水平是有益的，但已发现 HDL-c 浓度每增加 1 mg/dL，冠心病的风险就会降低 2-3% 。烟酸是最有效和临床可用的增加 HDL-c 的疗法，当以 4.5 g/天的平均剂量使用时，可使 HDL-c 提高 30%。然而，由于各种副作用，患者通常无法耐受。胆固醇酯转移蛋白抑制剂代表了一类新的脂质改变药物，可显着提高 HDL-c 水平。然而，这些药物的潜在作用仍在随机临床试验中进行调查。因此，我们在我们的队列中看到的 HDL-c 可能具有显着的心脏保护作用，并可能抵消与 LDL-c 增加相关的可能有害的动脉粥样硬化作用。目前尚不清楚降脂治疗（治疗与米托坦相关的高 LDL-c）是否在临床上有用，因为在这些患者中，与 ACC 相关的死亡预计比心血管死亡更常见。此外，米托坦的使用与强烈的 CYP3A4 诱导有关，这可能会影响许多常用他汀类药物的代谢。

　　米托坦（Mitotane）治疗导致 HDL-c 升高的机制仍不清楚。可能涉及米托坦的雌激素样活性；然而，据报道，雌激素治疗后 HDL-c 的增加仅为 7-15%，我们看不到男性和女性之间 HDL-c 升高的差异。还假设米托坦通过诱导肝细胞色素 P450 的活性来刺激 HDL-c 合成 。清道夫受体 B 类成员 1 (SR-BI) 是选择性摄取 HDL-c 的主要受体，主要位于肝脏和类固醇生成器官。SR-BI 突变携带者的 HDL-c 水平升高，但动脉粥样硬化不增加，肾上腺类固醇生成减少。米托坦是一种肾上腺素溶解剂，通常会导致轻度肝功能损害。需要研究来调查米托坦是否会导致 SR-BI 功能障碍，以及 HDL-c 的相应增加是否会导致动脉粥样硬化。进行双侧肾上腺切除术的患者通常不会出现 HDL-c 升高。米托坦治疗期间的糖皮质激素替代不可能解释 HDL-c 升高，因为糖皮质激素通常与血浆总胆固醇、LDL-c 和甘油三酯水平升高有关，而血浆 HDL-c 水平降低。

　　米托坦（Mitotane）治疗期间出现的许多不良事件是剂量/水平依赖性的。因此，HDL-c 水平的升高与血清米托坦水平的升高密切相关也就不足为奇了。相反，我们没有发现 LDL-P 水平与米托坦浓度之间存在显着相关性。这一观察结果可以解释为米托坦引起的 LDL-c 增加与米托坦水平无关。因此，即使是低血清米托坦水平也可能足以强烈地刺激 HMG-CoA 还原酶的活性，从而显着增加 LDL-c 合成。

　　肥胖、库欣综合征和高甘油三酯血症是低 HDL-c的已知原因，女性的 HDL-c 高于男性。然而，我们的工作表明，基线肥胖、米托坦（Mitotane）治疗后的 BMI 变化、性别、激素活性 ACC、基线甘油三酯水平和基线 HDL-c 水平并不能预测米托坦治疗后 HDL-c 的变化。虽然米托坦治疗后甘油三酯水平升高，但在排除接受降脂治疗的患者后，与 Daffara 等人先前的观察结果相似，这并没有统计学意义。

　　我们的研究具有回顾性研究设计的通常局限性。特别是，我们无法确定血液样本是在空腹还是进食状态下采集的。虽然这可能会影响甘油三酯的解释，但它对 HDL-c 数据的影响微乎其微，这些数据不太容易因进餐而波动。

　　尽管存在这些限制，但我们的队列规模是迄今为止发表的关于米托坦（Mitotane）使用期间脂质变化的最大队列，这使我们能够评估多个临床预测因子并将发现与米托坦水平相关联。我们发现，使用米托坦治疗后 HDL-c 显着增加，并且 HDL-P 和血清米托坦浓度之间存在直接、显着的相关性。HDL-c 的增加似乎大于目前可用的脂质靶向剂的报道经验，仅用米托坦的雌激素活性不能完全解释。了解米托坦提高 HDL-c 的机制可能有助于开发新的、强效的 HDL-c 升高药物。

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