他拉唑帕利(talazoparib)的最大耐受剂量

　　本研究的目的是确定他拉唑帕利（talazoparib）的最大耐受剂量 (MTD)、安全性、药代动力学和抗白血病活性。

　　患者和方法：

　　这项 I 期、两队列、剂量递增试验评估了 talazoparib 单药治疗晚期血液系统恶性肿瘤（队列 1：急性髓细胞白血病/骨髓增生异常综合征；队列 2：慢性淋巴细胞白血病/套细胞淋巴瘤）。

　　结果：

　　33 名（队列 1：n = 25；队列 2：n = 8）患者接受了他啦唑帕利（0.1-2.0 mg，每天一次）。队列 1 的 MTD 超过了 2.0 mg/天，队列 2 的 MTD 超过了 0.9 mg/天。≥3 级不良事件主要是血液系统的。18 名 (54.5%) 患者报告病情稳定。

　　结论：

　　他拉唑帕利（talazoparib）在血液系统恶性肿瘤中的耐受性相对较好，MTD 与实体瘤相似，并显示出初步的抗白血病活性。

　　尽管多项临床前研究已证明 PARP 抑制剂在血液系统恶性肿瘤中的可喜结果，但关于 PARP 抑制在这些疾病中的临床潜力的数据仍然不足。这项针对血液系统恶性肿瘤的 I 期研究于 2011 年 7 月至 2013 年 11 月进行，旨在评估他拉唑帕利（talazoparib）单药治疗的 MTD，并提供有关安全性、PK 和抗白血病活性的初步结果。

　　根据本研究中提供的相对有限但重要的数据，血液系统恶性肿瘤患者的 MTD 似乎与之前在实体瘤中报道的每天一次 1 mg 的 MTD 一致。在本研究的队列 1 中，由于剂量限制性发热性中性粒细胞减少症和致命性中性粒细胞减少性脓毒症，MTD 超过 2 mg，每天一次，这两种情况均在一名患者中报告。MTD 被确定为 1.35 mg，每天一次，因为在接受此剂量水平治疗的三名患者中未观察到 DLT。虽然在本研究的队列 2 中没有明确阐明 MTD，但由于有 2 名患者报告了剂量限制性 4 级中性粒细胞减少症，每天一次超过 0.9 mg。由于 他拉唑帕利（talazoparib）单一疗法的 MTD 在实体瘤中以 1 毫克/天的连续给药方案已得到很好的确定，因此高于此的剂量（例如本研究中研究的剂量）可能具有有限的临床应用。

　　本研究中观察到的 AE 和 DLT 与由晚期恶性血液病和潜在的疾病相关血液学和免疫功能障碍患者组成的研究人群一致。最常见的 3 级及以上 AE 主要是血液学事件（贫血、中性粒细胞减少和血小板减少）或其直接后果（例如发热性中性粒细胞减少）。同样，报告的四种 DLT 也主要或与血液学毒性有关（中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症和中性粒细胞减少性脓毒症）。总体而言，本研究中观察到的 AE 概况与实体瘤中报道的总体一致 。

　　他拉唑帕利（talazoparib）表现出良好的 PK 特性，在每天多次给药后，在宽剂量范围（0.1-2.0 mg/天）内总暴露量迅速吸收和剂量成比例增加。这些 PK 结果与之前在实体瘤中报道的结果一致。

　　虽然单药他拉唑帕利（talazoparib）在这一小规模、经过大量预处理、分子未选择的患者组中显示出适度的抗白血病活性，但仍有疾病稳定和不依赖输血的有希望的信号。事实上，超过一半 (18/33) 的患者报告病情稳定，包括两名不依赖输血的患者。据报道，6 名患者的疾病稳定性持续至少 16 周。总体而言，这些观察结果表明，可能需要对 PARP 抑制剂在血液系统恶性肿瘤中的进一步研究，特别是研究合理的联合疗法并确定可能识别可能对治疗有反应的患者的分子特征。

　　尽管分子特征对于潜在地识别可能从 PARP 抑制中受益的患者很有意义，但目前来自血液系统恶性肿瘤患者的临床数据有限。在 CLL 或 MCL 患者的 I 期剂量递增研究中，与没有ATM突变的患者相比，奥拉帕尼在ATM突变患者中观察到总体生存率提高的趋势；然而，这没有统计学意义。正在进行的临床试验的结果可能会为适当的患者选择提供进一步的见解。例如，正在进行的试验正在评估他拉唑帕利（talazoparib）单药治疗对 cohesin 突变的 AML 或原始细胞过多的 MDS 的影响，以及奥拉帕尼单药治疗IDH突变的AML 或 MDS。

　　由于血液系统恶性肿瘤代表了一组具有复杂病因的异质癌症，PARP 抑制剂与其他疗法（如 DNA 去甲基化剂）的组合可能会提高治疗效果并克服潜在的耐药机制。在 AML 中，他拉唑帕利（talazoparib）目前正在与几种疗法联合进行研究，包括地西他滨治疗未治疗、复发或难治性 AML，以及抗体-药物偶联物吉姆单抗奥佐米星治疗 CD33 阳性复发或难治性反洗钱。PARP 抑制剂通过促进新抗原释放、增加肿瘤突变负担和增加免疫检查点调节剂如 PD-L1 和 CTLA-4 的表达来增强对免疫治疗的反应；虽然已在实体瘤中报告了有希望的结果，但对血液系统恶性肿瘤的进一步研究也可能是相关的。

　　结论

　　总之，本研究中报告的 AE 和 DLT 与人群疾病的潜在性质一致。血液系统恶性肿瘤患者的 MTD 似乎与之前在实体瘤中他拉唑帕利（talazoparib）的平行 I 期研究中报道的范围相似（~1 mg 单一疗法，每天一次）。虽然有限的单药他拉唑帕利（talazoparib）在这个小型、经过大量预处理、分子未选择的组中显示出一些有希望的疾病稳定和不依赖输血的抗白血病信号。因此，未来涉及 PARP 抑制剂和血液系统恶性肿瘤患者的研究应继续研究合理的联合疗法，并确定可能从治疗中受益的患者。

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