曲美替尼(迈吉宁)对吉西他滨难治胆管癌患者的效果

　　以吉西他滨为基础的治疗仍然是胆道癌 (BTC) 患者的主要治疗方法，但尚未建立二线治疗。BTC患者MAPK通路的异常激活表明其在BTC中的重要性。曲美替尼（迈吉宁）是一种强效、高选择性、变构非竞争性MEK1/MEK2 抑制剂。在这项II期开放标签、单臂研究中，我们调查了曲美替尼（迈吉宁）在日本晚期BTC难治性患者中的疗效和安全性。以吉西他滨为基础的治疗。所有患者每天一次口服曲美替尼 2 mg 直至疾病进展（PD)、死亡或不可接受的毒性。主要目标是确定 12 周的非PD发生率。次要评估包括安全性、无进展生存期 (PFS)、总生存期和总缓解率。靶向外显子组测序用于鉴定对曲美替尼（迈吉宁）单药治疗敏感或耐药的生物标志物。纳入了 20 名胆囊癌 (40%)、肝内 (25%) 或肝外 (30%) 胆管癌和法特壶腹癌 (5%) 的患者（中位年龄，61.5 岁）。第 12 周的非PD率为 10%（95% 置信区间，1.2-31.7）；它没有达到25%的门槛率。中位PFS为 10.6 周（95% 置信区间，4.6-12.1），1 年总生存率为 20.0%。病情稳定和分别在 13 名 (65%) 和 7 名 (35%) 患者中观察到PD 。没有报告新的安全信号。尽管未达到主要终点，但在一名患者中观察到延长的PFS，该患者有 6 个体细胞变异，包括同义的NF1 外显子 12 剪接变异和ARID1A 中的功能丧失变异。有必要努力了解响应性突变和对靶向治疗的敏感性。

　　迄今为止，吉西他滨和顺铂的组合是晚期 BTC 唯一的一线姑息治疗，没有明确的二线治疗选择。本研究是首个评估曲美替尼（迈吉宁）在吉西他滨难治性晚期 BTC 患者中临床活性的概念验证研究。由于 BTC 没有确定的二线治疗，本研究被设计为单臂研究，与 S-1 和 selumetinib 的历史单药数据相比，评估曲美替尼的临床效用。根据参考研究，S-1 和 selumetinib 的中位 PFS 分别为 10.8 和 16.1 周，而 12 周的非 PD 率估计分别为 25% 和 60%。进行初步分析以确定第 12 周的非 PD 率是否大于或等于阈值率 (25%)。在本研究中，研究者评估的第 12 周的非 PD 率为 10%（P= .976)，这意味着未达到主要终点。研究者评估的中位 PFS 估计为 10.6 周。本研究中的 3 名患者 PFS 较长（>12 周），其中 1 人在第 13 周时出现 PR，在第 21 周时得到证实；该患者继续研究治疗约 120 周。在这项研究中没有观察到新的安全信号。

　　先前试验的结果表明，二线化疗对晚期 BTC 的疗效有限。对 32 名 5-氟尿嘧啶为基础的姑息性化疗无效的 BTC 患者进行了 II 期研究。在评估了肿瘤反应的 29 名患者中，2 名患者获得了 PR（RR，6.9%），6 名患者（20.7%）获得了 SD，21 名患者（72.4%）报告了疾病进展。据报道，吉西他滨作为二线治疗后的中位进展时间和中位 OS 分别为 1.6 个月和 4.1 个月。最常报告的 3/4 级 AE 包括血小板减少症和中性粒细胞减少症。卡培他滨和塞来昔布联合治疗的总体 RR 为 9%，中位生存期为 19 周；据报道，这种组合对胰腺癌/BTC 患者是安全的，疗效适中。另一项研究 (n = 20) 评估了吉西他滨和顺铂联合治疗作为吉西他滨和 S-1 难治性晚期 BTC 患者二线治疗的可行性。尽管未观察到肿瘤反应，但观察到 OS 中度延长（5.9 个月）和进展时间（3.6 个月）。两项评估 S-1 单药治疗作为晚期 BTC 二线化疗的 II 期研究显示出适度的疗效。Lamarca 等人报告的系统评价评估了 25 项研究 (n = 761)，以确定在晚期 BTC 患者中使用二线化疗的证据水平。报告的平均 OS 为 7.2 个月，平均 PFS 为 3.2 个月，RR 为 7.7%，证据被认为是不充分的（C 级）。另一项对 603 名患者的回顾性汇总分析报告，在一线铂类和吉西他滨联合治疗进展后的晚期 BTC 患者中，二线化疗的价值有限。尽管二线治疗导致 50% 病例的疾病得到控制，但由于中位 PFS 较短，因此无法维持很长时间。在一项开放标签、单臂研究中，口服血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂帕唑帕尼和曲美替尼（迈吉宁）的联合治疗在晚期胆管癌患者中报告了适度的临床活性和可能的累积毒性迹象。与预先指定的无效假设的 4 个月 PFS 相比，该研究在 4 个月 PFS 方面没有取得统计学上的显着改善 (P= .063)。尽管上述 II 期试验提供了一些科学证据，但仍需要充分有力的试验来确定最合适的方案和可能从此类治疗中受益的患者群体。

　　在一名患者中观察到的长 PFS 在两个方面是值得注意的。首先，在 9 名患者队列中，8 个经过验证的体细胞突变中有 6 个在该患者中，这表明该患者的癌症可能是高突变的。尽管患者在错配修复核酸内切酶PMS2中存在同义变体，但该变体也存在于健康人群 (rs12532895) 中，并且无法在我们的数据集中验证超突变。然而，结果很有趣，因为最近已证明 MEK 抑制可防止由慢性抗原刺激驱动的 T 细胞凋亡预计这种机制与抗原表位发生率较高的超突变肿瘤特别相关。鉴于免疫疗法已报告对 BTC42 患者有益，并且上述机制似乎与程序性细胞死亡 1 轴平行起作用（至少在临床前同基因模型中），因此探索 MEK 抑制和免疫疗法的组合可能是值得的最大限度地提高 BTC 患者的临床反应。其次，该患者还具有显着的体细胞变异：同义的NF1外显子 12 剪接变异。已发表的数据表明这种特定的NF1剪接变体与基因功能的丧失有关，这反过来又被证明会驱动BRAF中的 MEK 依赖性和曲美替尼（迈吉宁）敏感性/RAS野生型黑色素瘤细胞系。如果可以在 BTC 中披露类似的功能依赖性，这可能解释在该患者中观察到的对曲美替尼（迈吉宁）的异常反应。其他体细胞变异，ARID1A中的移码功能缺失突变，可能会增加 PI3K/AKT 通路的激活，以及NOTCH2和PIK3CB中的错义突变，与 MEK 抑制敏感性没有已知联系。

　　总之，本研究的主要终点，第 12 周的非 PD 率，没有达到统计学意义。尽管未达到主要终点，但在一名患者中观察到延长的 PFS。迄今为止，总体安全性与曲美替尼（迈吉宁）单药治疗相当。鉴于可通过二代测序评估的活检数量有限，在 PR 的受试者中鉴定出的PIK3CB、NOTCH2、ARID1A和NF1突变的重要性尚不清楚；然而，有必要努力了解这些突变的作用以及对曲美替尼（迈吉宁）或其他靶向治疗在 BTC 中的敏感性。

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