维加特/尼达尼布对特发性肺纤维化患者的影响

　　尼达尼布（维加特）通过降低用力肺活量下降的速度来减缓特发性肺纤维化 (IPF) 患者的疾病进展，其不良事件特征对大多数患者来说是可控的。我们使用来自六项临床试验的数据来表征尼达尼布的安全性和耐受性，并研究其对生存的影响。

　　方法：

　　在为期 52 周的 TOMORROW 试验和/或其开放标签扩展中，来自接受≥1 剂尼达尼布 150 mg 每天两次或安慰剂治疗的患者的数据；两项为期 52 周的 INPULSIS 试验和/或其开放标签扩展 INPULSIS-ON；以及一项安慰剂对照期≥6个月的IIIb期试验，随后是开放标签的尼达尼布。所有不良事件，无论因果关系如何，都包括在描述性分析中。参数生存分布适合来自试验的汇总 Kaplan-Meier 生存数据，并外推以估计长期生存。

　　结果：

　　合并尼达尼布组有 1126 名患者，合并安慰剂组有 565 名患者。尼达尼布治疗的平均持续时间为 28 个月。没有观察到新的安全信号。出血、肝酶升高和心血管事件的发生率与 INPULSIS 试验中观察到的一致。在 INPULSIS 试验中，合并尼达尼布组的腹泻事件发生率低于接受尼达尼布治疗的患者（每 100 名患者暴露年发生 76.5 对 112.6 次事件），并且很少导致永久治疗中断（每 100 名患者暴露 3.6 次事件-年）。根据 Weibull 分布，尼达尼布治疗患者的平均 (95% CI) 生存期估计为 11.6 (9.6, 14.1) 年，安慰剂治疗的患者为 3.7 (2.5, 5.4) 年。

　　结论：

　　根据六项临床试验的汇总数据，大多数患者可以控制尼达尼布（维加特）的不良事件。基于生存数据外推的探索性分析表明，尼达尼布可延长 IPF 患者的预期寿命。

　　我们使用来自在 IPF 和轻度或中度肺功能损害患者中进行的六项临床试验的汇总数据，对尼达尼布的安全性和耐受性进行了全面分析。根据 1126 名患者的平均随访 28 个月和最长 93 个月的数据，尼达尼布的安全性和耐受性特征对大多数患者来说是可控的，不良事件主要是胃肠道。正如预期的那样，最常报告的不良事件是腹泻，报告的事件率为每 100 名患者暴露年发生 76.5 起事件，但导致永久治疗中止的比率要低得多（每 100 名患者暴露年发生 3.6 起事件）。腹泻是酪氨酸激酶抑制剂的一种众所周知的副作用，但导致它的确切机制尚不清楚。建议在服用尼达尼布期间出现腹泻的患者应确保充分补水并立即服用止泻药（如洛哌丁胺）。如果腹泻持续存在，建议调整剂量，事实上，在我们的分析中，腹泻是永久减少尼达尼布剂量的最常见原因。还建议调整剂量以治疗恶心和呕吐。重要的是，来自 INPULSIS 试验的数据显示，接受尼达尼布治疗的患者的 FVC 下降率相似，无论他们是否为管理不良事件而减少剂量和/或中断治疗。

　　一小部分接受尼达尼布（维加特）治疗的患者会出现肝酶（丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶）和胆红素升高，并报告了药物性肝损伤的病例。建议在开始使用尼达尼布之前，在治疗的前 3 个月定期监测肝酶，之后定期监测。在汇总的尼达尼布人群中，肝酶升高（基于 MedDRA 首选术语列表）的发生率为每 100 名患者暴露年发生 12.1 起事件，而安慰剂治疗的患者中每 100 名患者暴露年发生 3.4 起事件。 INPULSIS 试验。接受尼达尼布治疗的肝酶升高患者均未出现肝功能衰竭，也没有与肝脏相关的死亡。

　　与血管内皮生长因子受体的其他抑制剂一样，尼达尼布（维加特）与出血风险增加有关。在 INPULSIS 试验中，在尼达尼布治疗患者的汇总人群中观察到的出血事件发生率不高于在安慰剂治疗患者中观察到的出血事件发生率（分别为每 100 个患者暴露年发生 9.3 次和 10.2 次事件）。在 INPULSIS 试验中，与接受尼达尼布治疗的患者相比，合并尼达尼布人群的出血事件发生率较低，这表明出血事件的风险不会随着治疗时间的延长而增加。然而，应该注意的是，已知有出血风险的患者，包括接受全剂量抗凝剂或大剂量抗血小板治疗的患者，均被排除在这些试验之外。建议只有在预期益处超过潜在风险时，才将尼达尼布用于已知有出血风险的患者。

　　汇总的尼达尼布（维加特）人群中的 MACE 和 MI 事件发生率较低，与 INPULSIS 试验中接受尼达尼布治疗的患者中观察到的事件发生率一致。在尼达尼布作为 IPF 治疗药物上市后一年在美国收集的上市后监测数据中，在 INPULSIS 试验中，MACE 和 MI 的发生率低于接受尼达尼布治疗的患者；此外，MI 的发生率低于对 9286 名美国 IPF 患者的保险索赔数据的分析中观察到的发生率。这些数据令人欣慰地证实了尼达尼布的心血管安全性。

　　该汇总分析中包括的临床试验生存数据的建模和外推表明，尼达尼布（维加特）可延长 IPF 患者的预期寿命。与安慰剂相比，接受尼达尼布（维加特）治疗的患者基于更合适的统计模型 (Weibull) 的中位生存期延长了大约 5 年。显然，这种推断有局限性，应该谨慎解释，但这些数据增加了越来越多的证据表明抗纤维化治疗与 IPF 患者的生存率提高有关。

　　这些分析的优势包括使用大量且特征明确的患者队列参与前瞻性设计的临床试验，最长治疗时间超过 7 年。局限性包括从这些试验中排除了肺功能严重受损、有某些合并症或正在使用全剂量抗凝剂的患者，以及进入开放标签扩展试验的患者的选择偏倚，因为这些患者是与在母体试验期间停药的患者相比，可能患有较轻的疾病并且能够更好地耐受尼达尼布。

　　总之，在接受尼达尼布（维加特）治疗的 1126 名 IPF 患者中，平均持续时间为 28 个月，大多数患者的不良事件是可控的。汇总人群中尼达尼布的不良事件概况与 INPULSIS 试验中观察到的一致，没有观察到新的安全信号。基于生存数据外推的探索性分析表明，接受尼达尼布治疗的 IPF 患者比未接受治疗的患者预期寿命更长。

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