他拉唑帕尼/他拉唑帕利副作用大吗

　　在 EMBRACA III 期研究 (NCT01945775) 中，与医生选择的化疗 (PCT) 相比，在生殖系BRCA1/2突变的 HER2 阴性晚期乳腺癌 (ABC) 中，他拉唑帕尼（他拉唑帕利）与显着延长的无进展生存期 (PFS) 相关。本文详细探讨了他唑帕尼的安全性。

　　材料和方法：

　　总体而言，412 名患者接受了≥1 剂他拉唑帕尼 (n= 286) 或 PCT (n= 126)。评估了不良事件 (AE)，包括选定 AE 的时间、持续时间和潜在重叠。分析了他唑帕尼血浆暴露与≥3级贫血之间的关系。时变 Cox 比例风险模型评估了剂量减少对 PFS 的影响。在两个治疗组中评估了常见 AE 患者的患者报告结果 (PROs) 和健康资源利用 (HRU)。

　　结果：

　　他拉唑帕尼常见的 AE 是血液系统（195 名 [68.2%] 患者），通常发生在接受 talazoparib 的前 3-4 个月内。双臂 3-4 级贫血持续约 7 天。重叠的 3-4 级血液学 AE 与他唑帕尼不常见。较高的 talazoparib 暴露与 ≥ 3 级贫血相关。因血液学 AE 永久停用他唑帕尼的比例较低 (<2%)。共有 150 名 (52.4%) 接受他唑帕尼治疗的患者出现与剂量减少相关的 AE。血液学毒性通过支持性护理药物（包括输血）和剂量调整进行管理。在有贫血或恶心和/或呕吐 AE 的患者中，PRO 青睐他唑帕尼。在考虑治疗-紧急期后，

　　结论：

　　与 g BRCA突变的 ABC 化疗相比，他拉唑帕尼与化疗相比具有更好的疗效、有利的 PROs 和更低的 HRU 率。通过调整他唑帕尼剂量和支持治疗，毒性是可控的。

　　在 EMBRACA 试验中，他拉唑帕尼（他拉唑帕利）在生殖系BRCA突变的 HER2 阴性晚期乳腺癌患者中普遍耐受良好。他拉唑帕尼（他拉唑帕利）的常见毒性主要是血液学毒性，很少导致永久停药（<2% 的患者因血液学毒性停用他拉唑帕尼（他拉唑帕利））。血液学毒性通常发生在治疗的前 3-4 个月，并通过剂量调整和支持性护理措施进行管理。显着的疗效益处、改善的患者报告结果、较低的卫生资源利用率和可耐受的安全性支持将他拉唑帕尼（他拉唑帕利）纳入生殖系BRCA突变的局部晚期/转移性乳腺癌的常规管理中。

　　III 期 EMBRACA 试验表明，对于 g BRCA突变的 HER2 阴性局部晚期/转移性乳腺癌患者，与 PCT 相比，他拉唑帕尼（他拉唑帕利）可改善 PFS 。这些结果支持美国 FDA 和欧洲药品管理局在这种情况下批准 talazoparib。他拉唑帕尼报告的最常见（≥20%）任何级别的 AE 包括疲劳、贫血、恶心、中性粒细胞减少、头痛、血小板减少、呕吐、脱发、腹泻和食欲下降。在这里，我们提供了对安全性的详细探索，对那些经历过常见 AE 和 HRU 结果的人进行了进一步的 PRO 分析。我们的目标是让临床医生更清楚地了解他唑帕尼的副作用、毒性管理和患者体验。

　　参加 EMBRACA 的患者通常对他拉唑帕尼具有良好的耐受性。正如预期的那样，存在血液学毒性和低级别的非血液学毒性。在他拉唑帕尼（他拉唑帕利）组中，17 名（5.9%）患者出现与永久研究药物停药相关的疾病进展以外的 AE，而 PCT 组为 11 名（8.7%）患者。大多数经常报告的他拉唑帕尼（他拉唑帕利）AE 与其他 PARP 抑制剂的常见不良反应一致。

　　他拉唑帕尼（他拉唑帕利）的血液学 AE 的严重程度很少为 4 级。严重的血液学 AE 相对少见（≤5.2%）。以前使用来自 ABRAZO 和 EMBRACA 的汇总数据进行的暴露安全性分析表明，较高的他拉唑帕尼（他拉唑帕利）暴露与较高的 ≥3 级贫血或血小板减少症风险相关；≥3 级中性粒细胞减少症也观察到类似的趋势。这与 EMBRACA 中他拉唑帕尼暴露与≥3 级贫血之间关系的分析一致。由于这 3 个安全终点与他唑帕尼暴露水平相关，因此通过中断给药或减少剂量来降低暴露将导致这些事件的发生率降低。只有在 AE 需要时才应滴定至较低剂量。

　　EMBRACA 的暴露有效性分析表明，较高的暴露与较长的 PFS 相关，这表明最大耐受剂量（1 mg 每天一次）将提供最高可耐受暴露，从而获得最佳 PFS 结果。Cox 回归模型表明，尽管 95% CI 包括 1.0，但减少剂量的患者的 PFS 可能会略有下降。在调整除剂量减少之外的其他自变量的模型中，观察到乳酸脱氢酶和无病间隔与 PFS 的关系。Cox 分析无法针对剂量减少组或无剂量减少组缺乏随机化进行调整。因此，剂量减少本身是否可能导致较低的 PFS 或只是预后较差患者的标志，因此可能缩短 PFS 尚不清楚。

　　用他唑帕尼治疗通常是安全的并且耐受性良好。临床试验数据表明他拉唑帕尼（他拉唑帕利）具有一致且因此可预测的安全性特征。他拉唑帕尼诱导的 AE 可以通过剂量调整和支持性措施（包括 PRBC 输注）轻松控制，并具有良好的 HRU 率。报告有贫血或恶心和呕吐 AE 的他拉唑帕尼（他拉唑帕利）治疗患者的阳性 PRO 表明这些 AE 是可控的，并且与 PCT 治疗的患者相比，患者的生活质量有所改善。总之，这项研究的结果支持将他唑帕尼纳入临床实践，作为具有 g BRCA突变的局部晚期或转移性乳腺癌患者的有利治疗选择。

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