在专门针对 NSCLC 的剂量扩展部分中，卡马替尼(capmatinib)在具有推定的 MET 依赖性的晚期 NSCLC 预治疗患者中显示出抗肿瘤活性。先前对 MET 靶向剂的研究在选择具有高临床获益可能性的患者时遇到了模棱两可的生物标志物标准。手术系列和 IV 期 NSCLC 患者样本中不同生物标志物流行率的已发表数据表明，IHC 测量的 MET 表达并不总是与活化的 p-MET 相关，因此，MET 的过度表达可能无法准确反映 MET 受体活化增加。
onartuzumab 加厄洛替尼的 II 期试验在 MET 阳性 NSCLC 患者中显示出有希望的结果，其中 MET 状态使用 IHC 评分确定(IHC 3+、2+、1+ 或 0;2+ 或 3+ 评分的患者是被认为是 MET 阳性)。然而，在 IHC 确定为 MET 阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 中，onartuzumab 加厄洛替尼的疗效不如厄洛替尼加安慰剂。
在此背景下，我们利用这个统一治疗的研究人群系统地比较不同的生物标志物和临界值，为卡马替尼(capmatinib)在MET阳性 NSCLC 中的关键研究设计提供信息。这些包括通过 IHC 确定的 MET 蛋白表达(H 评分和 IHC 状态)、通过 FISH 评估的MET GCN 和基因扩增，以及通过 NGS 检测到的MET突变。在MET GCN ≥ 6的患者中发现与卡马替尼获益的关联最强，存在于 13/55 (24%) 的患者中。根据 RECIST，这些患者中几乎有一半经历了客观反应，中位 PFS 为 9.3 个月。由 MET IHC(H 评分或 IHC 状态)和MET/CEP7定义的患者亚组比率表现出低得多的 ORR 和 PFS 时间。因此，尽管这些不同的生物标志物定义之间有相当大的重叠，但MET GCN ≥ 6 显然成为临床上最有用的生物标志物，用于选择从卡马替尼中获益的可能性高的 NSCLC 患者。根据 Guo 等人最近的工作，MET IHC 似乎不能预测METex14突变或MET扩增。
在我们进行研究期间，METex14突变作为导致致癌 MET 受体信号传导的新型复发性基因组畸变出现。由此产生的突变体 MET 通过有缺陷的泛素化和内化得到稳定，这在基因组物质的纯粹增加上增加了另一层活性。在事后分析中，我们通过 NGS 分析了来自 39 名研究患者(31 名可评估)的多余肿瘤组织，以获得一组癌症相关基因。我们确定了 4 个具有METex14突变的病例，其中 3 个显示出对 capmatinib 的确认 PR。这些发现证实METex14突变是MET之外的另一种生物标志物NSCLC 卡马替尼研究中患者选择的 GCN ≥6.在一项针对 860 名复发性或转移性肺腺癌患者的前瞻性研究中，通过 Memorial Sloan Kettering 可操作癌症靶点综合突变分析 (MSK-IMPACT) 分析，分别在 3% 和 1.4% 的患者中观察到 MET 剪接和扩增。在 13/17 例 (76.5%) 的METex14改变患者和两名 (50%) 的MET扩增患者中观察到匹配治疗的临床获益。
克唑替尼是一种间变性淋巴瘤激酶/ROS1/MET 多靶点受体 TKI，首次在晚期METex14 NSCLC患者中显示出抗肿瘤活性(ORR 为 32%) 。在同一研究中，在高MET扩增的患者中也观察到对克唑替尼的反应(ORR 为 40%)。
我们从这项研究中获得的卡马替尼数据在临床上验证了特定的MET畸变是一种可靶向的致癌依赖性。在一项正在进行的卡马替尼 II 期七队列研究中，正在前瞻性地探索 MET 失调不同机制(包括MET GCN 增加和METex14突变)对晚期 NSCLC 患者的预测价值的进一步评估，其中包括初治患者(GEOMETRY mono-1 , NCT02414139)，以及最近在METex14突变的 NSCLC中的疗效数据。
根据目前的知识，METex14被认为是强大的分子驱动因素，而MET的证据则不那么有力。因此，在这种情况下，无法完全阐明高扩增对卡马替尼疗效的贡献作用。然而，根据 GEOMETRY mono-1 数据，METex14的功效似乎与MET放大水平无关。更具体地说，在 GEOMETRY mono-1 研究中，注意到反应持续时间与由 FISH 确定的MET扩增(GCN <6 或≥6)无关，在MET突变患者中，P值为 0.85.表明MET之间反应持续时间的差异-扩增(GCN ≥6)和非扩增(GCN <6)在统计学上没有差异(文件数据)。我们的研究结果清楚地证明了MET扩增 (GCN ≥ 6) 对经过大量预处理的 NSCLC 患者的卡马替尼活性的独立贡献。
卡马替尼(capmatinib)在晚期 NSCLC 患者中耐受性良好，安全性可接受。无论因果关系如何，最常见 (≥25%) 的 AE 是低度恶心、外周水肿、呕吐、食欲下降、疲劳和呼吸困难。33% 的患者出现疑似药物相关的外周水肿(大多数为 1 级或 2 级);其他 MET 抑制剂已报告了这种不利影响，
因此可能是非卡马替尼(capmatinib)特有的潜在药物类别效应。总体而言，capmatinib 具有可接受的安全性。即使与其他 TKI(吉非替尼和 nazartinib)联合使用时，它也具有良好的耐受性，因此提名卡马替尼在合理设计的联合疗法中进行进一步的临床探索。
总之，卡马替尼(capmatinib)在MET GCN ≥ 6 和/或METex14突变的预处理晚期 NSCLC 患者中显示出具有临床意义的抗肿瘤活性率和可接受的安全性。单独的过表达不能被视为预测卡马替尼疗效的可靠生物标志物。
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