ROS1基因融合是 NSCLC 中已知的致癌驱动因素，占病例的 1% 至 2%。克唑替尼和恩曲替尼被美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准用于一线治疗ROS1重排的 NSCLC。然而，对这些的二次耐药性仍然是一个挑战。劳拉替尼(Lorlatinib)是一种脑渗透性、三磷酸腺苷竞争性的ALK和ROS1小分子抑制剂，对同时具有ALK和ROS1激酶耐药突变(例如溶剂前沿 G1202R 突变及其ROS1类似物 G2032R)的患者有效。克唑替尼或 entrectinib 后 lorlatinib 持久反应的基因组预测因子在药物决策中很重要。
基因重排发生在 1% 到 2% 的非小细胞肺癌中。ROS1 激酶结构域内的获得性“靶向”突变是一线 ROS1 抑制剂克唑替尼的已知耐药机制。在这里，我们报告了第一例一线克唑替尼后出现获得性ROS1 G2101A 耐药突变的患者，该患者对劳拉替尼有反应。反应是戏剧性的，但持续时间很短。
克唑替尼和恩曲替尼是ROS1重排 NSCLC的一线治疗药物。尽管如此，获得性耐药仍然是其管理中的一个主要挑战，特别是在目前没有其他 ROS1 激酶抑制剂获得许可的情况下开发溶剂前沿和看门人突变。ctDNA 为变体的时间检测提供了一种有用的微创工具，可以识别靶向或脱靶耐药机制并可能指导治疗。在这里，我们揭示了获得靶向 G2101A ROS1克唑替尼抗性突变与劳拉替尼反应相关：一项新的临床发现。G2101A 先前已在临床前试验中被鉴定为克唑替尼耐药，是ALK的类似物G1269A 本身先前发现会导致对下一代 ALK 抑制剂的持续时间较短并保留对 foretinib 的临床前敏感性尽管之前没有关于其对 lorlatinib 敏感性的临床前或临床数据的报道。G2101A 远离ROS1 L2026 守门残基，位于 G2302 溶剂前沿区域之外，其克唑替尼耐药性和劳拉替尼敏感性的确切机制仍不确定。目前尚不清楚 G2101A 是否会像本例中观察到的那样导致短暂的劳拉替尼反应，或者此处观察到的短暂的劳拉替尼敏感性是否得到了她的疾病量和其他驱动因素的支持(CDKN2A和TP53)。此外，该病例强调 G2101A 耐药性可能由靶向化合物 G2032R-L2086F ROS1突变介导，该突变先前与劳拉替尼耐药性4以及赋予对 taletrectinib (DS6051b) 的耐药性和对卡博替尼的敏感性有关。L2086F，类似于ALK L1256F，通过空间干扰在ALK阳性 NSCLC 临床前模型中赋予克唑替尼和劳拉替尼耐药性。最后，该案例证明了 ctDNA NGS 在诊断和每个进展点上的实用性，允许识别颅外获得性 ROS1 激酶抑制剂耐药机制和最佳药物决策。
这是与获得性克唑替尼耐药性和劳拉替尼敏感性相关的ROS1 G2101A 突变的首次报告，并具有即时反应。我们通过 G2101A 缺失和化合物 G2032R-L2086F 增加进一步确定劳拉替尼耐药性，为劳拉替尼对具有特定获得性克唑替尼耐药突变的ROS1 NSCLC的敏感性增加了额外的证据。
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