我们报告了一个相对较大的NSCLC患者样本，这些患者在现实环境中来自selpercatinib塞尔帕替尼NPP的RET融合阳性改变。目前的手稿证实了之前发表的数据，研究人群主要是年轻人（65岁以下50%）、女性（60%）、从不吸烟者（74%），其中绝大多数患有腺癌（90%）和诊断RET改变时经常出现脑部病变(32%)。此外，在我们的分析中确定的不同RET融合伙伴的比例与之前报告的数据相似。尽管记录的大多数患者患有晚期疾病（IV期）并且接受了大量预处理（3种先前治疗的中位数），但使用selpercatinib塞尔帕替尼治疗获得了高反应率，包括基线脑损伤的患者。鉴于RET融合阳性NSCLC患者脑损伤的发生率很高，脑内抗肿瘤活性似乎必不可少。在有基线脑损伤的患者中，100%的可评估患者达到了颅内ORR；这些数据也与之前公布的数据一致(icORR,91%)。
在这个真实世界的环境中，预处理患者获得的中位ORR与LIBRETTO-001I/II期临床研究的数据非常相似（分别为68%和64%）。与Drilon等人提供的数据相比，在我们的队列中，初治患者的中位ORR较低（69对85%），而预处理患者的中位PFS较短（12对17个月）。总的来说，与I/II期研究中精心挑选的患者群体相比，我们的结果可能是因为我们选择的真实世界研究人群较少。事实上，与LIBRETTO-1研究的NSCLC人群相比，我们的患者年龄更大（65岁vs.61岁）并且表现出较差的ECOG表现状态（28%的ECOG2对2%）。由于在治疗这种罕见疾病的临床试验之外没有可用的选择性疗法，任何确诊为RET基因融合的患者都被纳入NPP作为同情使用。
与其他高选择性TKI的情况一样，基因驱动的疾病对selpercatinib塞尔帕替尼治疗的反应很快，总体人群的最佳反应中位时间为3个月，初治患者为2个月。
即使参加selpercatinib塞尔帕替尼NPP的患者选择标准远没有临床试验严格，但每6周对参与患者进行的安全随访相当广泛，包括实验室检查、身体检查和其他监测程序（生命体征，血清妊娠试验，心电图）。在高度选择的临床研究人群之外，真实世界的数据分析正在生成关于常规临床实践中治疗的有效性和安全性信息的有意义的数据；这些数据有助于指导治疗决策、患者选择和AE管理。真实世界的数据与罕见病尤其相关，例如RET融合阳性NSCLC。
此外，这种选择性RET抑制剂疗法显示出可控的安全性，因为大多数TRAE是可逆的，并且可以通过减少剂量或中断来解决。与之前公布的临床数据相反，在我们的真实人群中，没有因TRAE导致治疗中断。在这些记录在案的患者中，很少有中度至重度AE与selpercatinib塞尔帕替尼治疗相关；大多数患者能够在减少剂量的情况下继续接受治疗，直到安全问题得到解决；事实上，一些患者甚至能够以起始剂量恢复。与I/II期LIBRETTO-001研究的数据相比，在这个真实世界的人群中没有提出新的安全问题。13Selpercatinib是一种有效的RET抑制剂，对VEGFR1和VEGFR3也显示出活性；与非特异性MKI相比，对VEGFR2的较低活性可能解释了与selpercatinib塞尔帕替尼相关的毒性降低。
除了一些例外，针对PD-L1/PD-1的检查点抑制剂疗法在RET改变的患者中显示出低效率。一般而言，铂类化疗似乎对出现特定基因改变并导致脱靶毒性的患者只有适度的反应率；然而，基于铂的化疗被描述为对一小部分RET融合阳性NSCLC患者（18名患者）有效，并进行了回顾性分析。MKI，如卡博替尼和凡德他尼，在RET重排患者中显示出中等疗效和大量副作用，导致耐药突变的发展。Selpercatinib是一种RET抑制剂，具有高靶标特异性和低副作用率，与非特异性MKI相比，减少剂量或中断的次数更少。在这个真实世界的数据分析中，selpercatinib塞尔帕替尼比任何其他全身治疗都更有效。
此外，我们的数据显示，当免疫疗法（单独或与化疗联合）是selpercatinib塞尔帕替尼之前接受的最后一个治疗线时，会出现更多TRAE的趋势；当在纳武单抗或派姆单抗之后施用TKI奥希替尼时，之前曾报道过类似的观察结果。然而，由于所分析的亚组样本量较小，因此必须谨慎解释这些结果。之前对LIBRETTO-001研究的数据进行了分析，了解在selpercatinib塞尔帕替尼之前接受过免疫治疗的患者亚组中出现的治疗引起的超敏反应数量增加。11.2%(n =17)在selpercatinib塞尔帕替尼之前接受免疫治疗的患者和2.8%(n =5)未接受过免疫治疗的患者；与selpercatinib塞尔帕替尼相关的严重治疗紧急AE分别发生在八名(5.3%)和四名(2.3%)患者中。
由于selpercatinib塞尔帕替尼疗法现在可用于欧洲和美国的RET融合阳性NSCLC，因此面临的挑战将是通过系统筛查来识别所有呈现RET基因融合的患者，以确保他们从这种新的靶向治疗中受益。根据国际指南，ESMO转化研究和精准医学工作组建议将NGS作为首选的RET癌基因检测方法，用于每位患有特定癌症疾病（包括NSCLC）的患者。
这种回顾性分析有几个局限性，包括报告偏倚、选择偏倚和/或信息偏倚。此外，疗效结果是在每个亚组的小样本量的限制内描述的，因此只是描述性的。局限性包括在世界范围内的参与中心进行的可变临床常规实践，在RET测试、随访间隔或治疗算法（如治疗超越进展与否）方面。尽管存在这些局限性，但我们在现实世界中的观察结果在许多情况下与之前RETI/II期临床研究报告的结果一致。
使用选择性抑制剂对抗致癌驱动因素的前期靶向治疗可能是癌症领域研发的最终目标。selpercatinib塞尔帕替尼于2021年2月在欧洲获得二线批准，这是朝着针对RET改变的NSCLC患者提供有针对性的有效和安全选择迈出的第一步。希望将selpercatinib塞尔帕替尼确立为RET改变的NSCLC患者的一线靶向治疗，以使患者免受化疗的副作用。因此，一项针对非鳞状组织学的局部晚期或转移性RET融合阳性NSCLC患者正在进行的多中心、随机、开放标签III期LIBRETTO-431(NCT04194944)研究目前正在评估selpercatinib与化学免疫疗法（基于铂的培美曲塞，有或没有pembrolizumab）作为一线疗法。
