劳拉替尼(lorlatinib)在 I/II 期研究 (NCT01970865 ) 中证明了对间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的疗效(包括颅内活性)。
这项正在进行的、多中心、开放标签、单臂、I/II 期试验纳入了 ALK 阳性或 c-ros 致癌基因 1 (ROS1) 阳性的晚期 NSCLC 患者。在 I 期，患者接受剂量递增的劳拉替尼(10-200 毫克，每天口服一次)和每天两次的 35、75 和 100 毫克连续 21 天周期。在 II 期，lorlatinib 以 100 mg 的起始剂量每天给药一次，连续 21 天为一个周期。研究的参数包括劳拉替尼抑制/诱导细胞色素 P450 (CYP) 3A 的潜力;劳拉替尼及其主要代谢物 PF-06895751 的吸收/代谢;以及亚洲和非亚洲患者在这些参数上的差异。
结果：I 期 54 名患者和 II 期 275 名患者的数据可用。劳拉替尼血浆暴露在单次给药 10-200 mg 后按比例增加剂量，在多次给药后按比例略低于剂量。与单次给药相比，多次给药后 lorlatinib 清除率增加，表明自身诱导。多次给药后，PF-06895751从时间零到时间 τ(给药间隔;AUC τ )的浓度-时间曲线下面积比劳拉替尼高约 80%。劳拉替尼表现出脑部穿透力。此外，在亚洲和非亚洲患者之间没有观察到单剂量和多剂量 PK 参数的明显差异。
结论：劳拉替尼具有高度脑渗透性，多次给药后表现出自诱导作用。健康受试者和癌症患者之间，或亚洲和非亚洲患者之间的劳拉替尼 PK 似乎没有固有差异。
总之，间变性淋巴瘤激酶(ALK )酪氨酸激酶抑制剂( TKIs )显着改善了ALK重排非小细胞肺癌( NSCLC )的预后，但这些患者在首次治疗 10 个月后最终会产生耐药性和疾病进展。一代和第二代 TKIs 后超过 30 个月。劳拉替尼（lorlatinib）是第三代高选择性 ALK-TKI，能够诱导显着且持久的 CNS 反应并克服已知的ALK耐药突变。
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