随着化疗与血管内皮生长因子或表皮生长因子受体抑制剂联合应用的进展，转移性结直肠癌 (mCRC) 患者的中位总生存期约为 30 个月。最近的新一代测序 (NGS) 在 mCRC 中发现了几个新的潜在分子靶点，例如RET、ROS1、NTRK和ALK。使用ALK抑制剂克唑替尼和劳拉替尼(lorlatinib)， ALK基因融合已成功用作非小细胞肺癌 (NSCLC) 的治疗靶点。然而，关于ALK基因融合靶向治疗在 mCRC 中的疗效的知识仍然很少。
在本案例研究中，我们描述了使用 CSF ctDNA 的 NGS 检测到的 CRC 中的ALK重排的第一例，以及对克唑替尼、艾乐替尼和劳拉替尼治疗的持久客观肿瘤反应的案例。
一名 70 岁的女性因腹痛 3 个月就诊。计算机断层扫描显示升结肠有肿块，伴有肝脏、腹膜和胸膜转移。因为EML4- ALK的存在融合后，她于 2019 年 7 月 10 日接受口服克唑替尼(250 毫克，每天两次)治疗。该治疗导致临床获益，肿瘤相关腹痛消失。一个月后，根据 RECIST 1.1.计算机断层扫描显示腹膜后淋巴结肿大和肝转移的部分缓解 (PR) 和伴随的血清 CEA 和 CA 19-9 减少。治疗四个月后出现LM症状，并伴有血清CA 19-9持续升高。脑部 MRI 显示脑沟弥漫性线性增强。进行了第二次ctDNA NGS检测，除EML4 - ALK融合等位基因频率较低(0.3%)和TP53突变(0.3%)外，未发现耐药突变。患者接受艾乐替尼(600 mg，每天两次)，LM 症状略有缓解，但在 2 周后并未完全消失。因此，从 2019 年 12 月 9 日开始，第三代酪氨酸激酶抑制剂劳拉替尼被推荐为五线治疗药物，剂量为 75 mg qd。随着患者 LM 症状逐渐改善，我们将剂量增加至 100 mg qd。劳拉替尼的无进展生存期 (PFS) 为 11.5 个月。由于血清 CEA 和 CA 19-9 升高且颅外病变稳定，她的肿瘤科医生选择腰椎穿刺获取她的脑脊液，并于 2020 年 8 月 13 日对脑脊液和血浆样本进行了第三次 ctDNA 检测。令人惊讶的是，高等位基因EML4- ALK (99%) 和其他基因改变的频率，例如FGFR2突变，CSF 中出现KRAS扩增和PTEN缺失。没有证据证实与ALK改变相关的进展指数，因此，劳拉替尼仍然被保留。由于 LM 进展，患者于 2020 年 9 月 17 日死亡。
在这份报告中，我们展示了克唑替尼、艾乐替尼和劳拉替尼(lorlatinib)在ALK重排 mCRC 伴 LM中的临床疗效。该病例有几个不常见的特征：存在mCRC 中很少出现的ALK融合;首例ALK重排 mCRC患者对克唑替尼、艾乐替尼和劳拉替尼治疗反应良好的报告;以及第一例通过 CSF ctDNA 在 mCRC 患者中检测到ALK融合的病例。
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