自肝细胞生长因子 (HGF) 配体及其受体 MET 原癌基因 (MET) 通路被确定为促进癌症生长和转移以来，已经过去了三十多年。MET外显子 14 跳跃 ( METex14 ) 改变发生在 3-4% 的所有非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中，通常发生在老年患者(70 岁以上)中，并通过改变受体降解所需的区域。MET 多激酶抑制剂，如克唑替尼，以及最近的选择性 MET 抑制剂，如卡马替尼和特泊替尼，已在METex14中证明了临床疗效和安全性临床试验中的 NSCLC 患者。这些结果导致全球监管机构批准 MET 抑制剂。这一成功也激发了进一步开发针对肺癌中METex14 的治疗策略的兴奋。目前选择性靶向 MET 的小分子抑制剂卡马替尼已被用于治疗METex14NSCLC，并且已显示出有前途的活性。
卡马替尼(INC280)是一种高度选择性且有效的 Ib 型 MET 抑制剂，具有针对具有MET激活的临床前癌症模型的体外和体内活性。卡马替尼抑制 MET 激酶活性，平均 IC 50值为 0.13 nM，在肺癌细胞系中基于细胞的 IC 50为 0.3–0.7 nM。两项开放标签、多中心、I 期剂量递增和扩展研究(NCT01546428，n = 44;NCT01324479，n = 38) 证明了临床安全性并确定安全剂量为 400 mg bid ，NCT01324479和NCT02276027报道了MET改变肿瘤的初步抗肿瘤疗效。
卡马替尼(INC280)在METex14 NSCLC中的疗效是在 GEOMETRY mono-1 试验 ( NCT02414139 )中确定的，该试验是一项多中心、非随机、开放标签、多队列和 II 期研究，招募了 97 名转移性METex14非小细胞肺癌患者。患者每天两次口服 400 mg 卡马替尼，直至疾病进展 (PD) 或出现不可接受的毒性。在 28 名初治患者中，ORR 为 68%(95% CI：48-84)(64% PR 和 4% CR)，反应持续时间为 12.6 个月(95% CI：5.5-25.3)，并且mPFS 为 9.69 个月。在 69 名既往接受过治疗的患者中，ORR 为 41%(95%CI：29-53)(均为 PR)，DOR 为 9.7 个月(95%CI：5.5-13)，mPFS 为 5.42 个月。此外，在该试验中，13 名患者出现脑转移，其中 7 名中枢神经系统病灶缩小，其中 4 名消失。该药物的疗效似乎与任何特定的MET外显子 14 变异无关，并且治疗耐受性良好，主要副作用是外周水肿和恶心。根据这组结果，卡马替尼于 2020 年 5 月 6 日获得美国 FDA 批准用于治疗转移性 NSCLC，其肿瘤具有导致 MET外显子 14 跳跃的突变，如 FDA 批准的测试所检测到的那样。此外，FDA 还批准了 FoundationOne CDx 检测(Foundation Medicine, Inc.)作为卡马替尼的伴随诊断。
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