ALK、c-MET和ROS1的一流抑制剂克唑替尼(Xalkori)在治疗ALK阳性非小细胞肺癌方面显示出显着的临床疗效。然而，在神经母细胞瘤中，ALK 激酶结构域中的激活突变通常对克唑替尼治疗无效，这突出表明需要更有效的抑制剂。预计下一代 ALK 抑制剂劳拉替尼(Lorlatinib)对神经母细胞瘤中普遍存在的 ALK 突变体表现出更高的亲和力。我们在体外和体内检查了 ALK 驱动的神经母细胞瘤模型中的 PF-06463922 活性。体外激酶测定和基于细胞的实验检查效力增加的 ALK 突变表明劳拉替尼是一种有效的 ALK 抑制剂，对 ALK 神经母细胞瘤突变体具有更大的活性。与克唑替尼相比，劳拉替尼的单药给药在皮下和原位异种移植物以及由Th- ALK F1174L /MYCN驱动的高危神经母细胞瘤小鼠模型中引起显着的肿瘤抑制。总之，我们的结果表明劳拉替尼是克唑替尼耐药 ALK 突变的有效抑制剂，并突出了神经母细胞瘤患者的重要新治疗选择。
神经母细胞瘤是一种发育中神经系统的儿童肿瘤，在约 7% 的样本中表现出原发性 ALK 突变，最常见于激酶域，呈散发性和家族性形式。此外，在神经母细胞瘤中，亚克隆 ALK 突变可在诊断时出现，随后在复发时出现克隆扩增。
劳拉替尼(Lorlatinib)是一种可口服的 ATP 竞争性选择性 ALK 抑制剂，据报道其对 EML4-ALK 以及在接受克唑替尼治疗的患者中发现的突变型 EML4-ALK 耐药形式具有出色的活性。劳拉替尼的口服可用性和药代动力学-药效学先前已在临床前肺癌环境中进行了研究，其中抗肿瘤活性很强且独立于给药途径。此外，劳拉替尼的临床前评估显示其对抗获得性 NSCLC ALK 耐药突变的效力增强，EML4-ALK 驱动的脑转移消退，并且在各种临床前研究的安全范围内。目前，劳拉替尼正在进行治疗 ALK 驱动的癌症的 1/2 期临床试验。在这项研究中，我们表明劳拉替尼是神经母细胞瘤细胞系以及表达神经母细胞瘤特异性 ALK 突变的非天然(Ba/F3 和 PC12)细胞模型系统中的高效抑制剂。观察到的体外细胞对劳拉替尼的敏感性与其抑制激酶活性的能力一致。此外，劳拉替尼在神经母细胞瘤的皮下和原位异种移植模型以及Th-ALK F1174L /MYCN驱动的转基因神经母细胞瘤小鼠模型中均有效。总之，我们的数据表明劳拉替尼(Lorlatinib)可能是 ALK 阳性神经母细胞瘤的一种更好的治疗方法，定义为存在激酶激活点突变。
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