KRAS在历史上一直被认为是一个不可动摇的目标。幸运的是，在研究人员的不懈努力下，直接或间接靶向KRAS的新型抑制剂已经进入临床试验阶段。本节主要关注共价KRAS G12C抑制剂和靶向主要KRAS相关通路的抑制剂。KRASG12C是KRAS突变型NSCLC中最常见的突变。两种共价KRASG12C抑制剂，索托拉西布Lumakras和adagrasib，目前备受期待。
索托拉西布Lumakras由安进公司开发。它于2021年5月28日获得美国FDA的加速批准，用于治疗KRASG12C突变型NSCLC患者。这种不可逆抑制剂将KRASG12C锁定在非活性GDP结合状态，并结合到由组氨酸95产生的特殊沟槽。推荐剂量为960毫克，每天口服一次，半衰期为5.5小时。在多中心CodeBreaK100临床试验中（NCT03600883)，结果显示，在124例既往接受过化疗和/或免疫治疗的NSCLC患者中，客观缓解率（ORR）达到36%，81%的患者实现了肿瘤控制。中位无进展生存期(PFS)为6.8个月，中位总生存期(OS)为12.5个月。由此可见，索托拉西布Lumakras成功填补了KRASG12CNSCLC临床治疗的空白。最常见的不良反应是腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳和咳嗽。此外，一些关于索托拉西布Lumakras的随机、开放标签、多中心试验正在进行或正在招募患者。
Adagrasib由MiratiTherapeutics开发。它与SwitchII口袋内的半胱氨酸12结合，并且不可逆地将KRASG12C锁定在非活性GDP结合状态。推荐剂量为每天两次口服600毫克，其半衰期为24.7小时。在一项正在进行的多中心I/II期试验(NCT03785249)中，3/4的应答者患有NSCLC。在阿达格拉西治疗后，没有患者出现脑转移。Adagrasib具有更好的安全性，最常见的不良事件是1级或2级腹泻和恶心。
此外，某些随机、开放标签、多中心试验正在进行或招募患者。总之，需要对KRAS突变NSCLC的治疗进行进一步研究。新型共价键 KRAS G12C抑制剂索托拉西布Lumakras和adagrasib已显示出良好的效果。抑制KRAS相关通路特异性效应子的方法也为患者提供了一定的益处。详情请扫码咨询：
