Lorlatinib(中文名洛拉替尼)是第三代间变性淋巴瘤激酶 (ALK)-酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，具有广泛的抗ALK突变覆盖率，已在ALK重排肺癌患者中显示出显着效果。最近报道了二级ALK化合物突变对 lorlatinib 的获得性耐药机制;然而，继发性突变以外的耐药机制仍不清楚。在这里，我们在体外研究了ALK重排肺癌细胞获得性耐药的分子机制。我们建立了两种不同的耐洛拉替尼ALK长期使用洛拉替尼重排肺癌细胞系(H3122LR 和 A925LLR)。与亲本细胞相比，这些耐药细胞不携带继发性ALK突变，并且对其他类型的 ALK-TKI(克唑替尼或艾乐替尼)表现出交叉耐药性;然而，这些耐药细胞过度表达了磷酸化的人表皮生长因子受体 3 (HER3) 蛋白和 HER3 的配体(神经调节蛋白 1;NRG1)。用泛 HER 抑制剂或HER3基因敲低对 HER3 进行药理学抑制siRNA 在体外使 H3122LR 和 A925LLR 细胞对洛拉替尼重新敏感，表明 H3122LR 和 A925LLR 通过激活 NRG1/HER3 获得耐药性。这些发现表明，靶向 NRG1/HER3 是洛拉替尼耐药ALK重排肺癌的潜在新治疗选择。
间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排，主要涉及棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)-ALK阳性肺癌，占非小细胞肺癌(NSCLC)的3%~5%。众所周知，它在年轻人和非吸烟者或轻度吸烟者中更为普遍。ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 已显示出对ALK重排阳性肺癌的显着临床疗效。第一代 ALK-TKI 克唑替尼对ALK重排阳性肺癌显示出显着反应，在约 70% 的患者中产生反应，中位无进展生存期 (PFS) 为约 12 个月。此外，最近的临床试验表明，对于晚期或复发性 ALK 患者， 第二代 ALK-TKIs alectinib、ceritinib 和 brigatinib 作为一线治疗比克唑替尼 和 标准治疗 是 更好 的 选择重排阳性肺癌已从克唑替尼转向一线二代 ALK-TKI。然而，尽管最初的临床益处令人鼓舞，但肿瘤随后获得了耐药性并在几乎所有患者中复发。关于耐药机制，二级ALKG1202R、I1171N 或 F1174 等突变被认为是第二代 ALK-TKI 耐药的主要原因，并且在临床耐药患者中很常见。
第三代 ALK-TKI 洛拉替尼在临床前研究中显示出对这些ALK二次突变(包括 G1202R、I1171N 和 F1174)的广泛敏感性。此外，最近的临床试验证明，洛拉替尼对一种或多种第二代 ALK-TKI 失败的ALK突变患者显示出很好的疗效。 此外，在先前未治疗的晚期ALK患者中比较洛拉替尼和克唑替尼的 III 期临床试验的中期分析重排阳性肺癌报告称，与接受克唑替尼治疗的患者相比，接受洛拉替尼治疗的患者 PFS 显着延长，总体反应和颅内反应更高，生活质量更好。毫无疑问，对于ALK重排阳性肺癌患者来说，洛拉替尼是一种更优的治疗选择，但大多数患者在一定时期的治疗后对洛拉替尼产生了耐药性。
在本研究中，我们采用体外剂量递增法建立了洛拉替尼耐药 (LR) 细胞系 H3122LR 和 A925LLR，以研究洛拉替尼获得性耐药的机制。我们发现人表皮生长因子受体 (HER) 3 的激活赋予这些耐药细胞对洛拉替尼的耐药性，并提出了一种在体外克服洛拉替尼耐药性的治疗策略。
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