劳拉替尼(Lorlatinib)是一种可逆的第三代 ALK 和 ROS1 抑制剂，可以克服多种ALK耐药突变并穿透血脑屏障。劳拉替尼对 L1196M 和 G1269A 等常见突变具有很强的活性。G1202R 突变尤为重要，因为它是对色瑞替尼、艾乐替尼和布加替尼的主要耐药机制，而只有劳拉替尼可以抑制 ALK G1202R突变。在几个劳拉替尼耐药患者中发生的复合ALK突变的全外显子组测序证实了ALK突变在序贯治疗期间的逐步积累。已描述的这些ALK激酶复合突变中的几种包括 L1196M/D1203N、F1174L/G1202R 和 C1156Y/G1269A 突变。描绘了克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼和劳拉替尼对 Ba/F3 细胞中细胞 ALK 磷酸化的绝对 IC50 值。在 Ba/F3 细胞中，ALK F1174C 和 ALK I1171T 似乎分别对色瑞替尼和艾乐替尼敏感;然而，这些突变可能对这些药物不敏感体内基于先前的临床报告。接受过克唑替尼或克唑替尼加化疗的患者的客观缓解率(ORR)为69%，这意味着无论之前是否使用过数种第一代或第二代ALKi或化疗，劳拉替尼的疗效如下-up 治疗更优越。此外，劳拉替尼和克唑替尼作为晚期 ALK+ NSCLC 一线治疗药物的 ORR 分别为 76% 和 58%，表明劳拉替尼在疗效方面具有优势。
当患者接受序贯 ALKi 治疗时，除了先前获得的突变外，癌细胞还会积累新的突变，从而使治疗更加复杂 。一名接受克唑替尼、艾乐替尼和劳拉替尼序贯治疗的患者;因此，开发了双突变 I1171S 和 G1269A。色瑞替尼和布加替尼有潜力成为治疗这种双重突变的治疗药物。一例具有双重突变 ALK 的 ALK 阳性NSCLC布加替尼治疗后的 L1196M/G1202R。劳拉替尼对 G1202R 突变有效。有趣的是，该患者的 L1196M/G1202R 双突变也增加了对劳拉替尼的原发性耐药性，进一步限制了治疗选择。与第二代 ALKi 相比，使用劳拉替尼后 ALK D1203N 在复发时明显更常见 。1例ALK阳性NSCLC，在克唑替尼和艾乐替尼连续治疗失败后，检测到ALK融合基因L1196M突变，未发现其他获得性耐药机制。患者对艾乐替尼产生了耐药性，但对色瑞替尼仍然敏感。
然而，并不是所有的复杂突变都会增加治疗的难度。有趣的是，一些导致劳拉替尼耐药的复合突变导致第一代或第二代 ALKi 重新敏感。一名接受序贯治疗的 ALK 阳性 NSCLC 患者由于 ALK 激酶区域的 C1156Y 突变而对克唑替尼耐药。测序显示除 C1156Y 外还有ALK L1198F突变。L1198F 突变通过空间干扰药物结合而对劳拉替尼产生耐药性。然而，L1198F 突变增强了它与克唑替尼的结合, 使其对 C1156Y 突变敏感。患者再次接受克唑替尼治疗，成功治疗了癌症相关症状和肝功能衰竭。其他研究人员还证明，L1198F 突变会导致抑制剂位点的构象变化以及 ALK 与克唑替尼和劳拉替尼的结合亲和力发生变化。
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