动态监测第一代和第二代间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂耐药的中国晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者在劳拉替尼(lorlatinib)治疗过程中基因组特征的变化，分析劳拉替尼的耐药特征。我们分析了10例来自中国人民解放军总医院第五医学中心的符合条件的二期临床研究患者。采集血液样本用于下一代测序(NGS)，以表征基线、治疗期间和疾病进展后的遗传变异。
结果
10例接受劳拉替尼治疗的患者中，客观缓解率(ORR)为50%。中位无进展生存期(PFS)为13.3个月，中位总生存期(OS)为15.6个月。基线时，接受过两种间变性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制剂(ALK - TKIs)治疗的患者，循环肿瘤DNA (ctDNA)中ALK的突变频率更高，TP53也有类似的趋势。在一个随访周期后，变异等位基因频率(VAF)的降低有预测应答的趋势。在6例劳拉替尼耐药后采血的患者中，3例(50%)患者出现ALK复合物突变，分别为G1202R/L1196M、L1196M/D1203N、G1202R/F1174C。DNMT3A N403Tfs*4、ERCC3 E259D和GNAS p.A436_P459del变异仅在其他3例无ALK化合物突变的患者中的2例进展后检测到。
结论
劳拉替尼(lorlatinib)治疗期间基因组特征的动态变化揭示了中国NSCLC患者ALK - TKI耐药后的突变情况，表明lorlatinib的耐药谱是异质性的，这为后续治疗克服劳拉替尼(lorlatinib)耐药奠定了基础。
第三代ALK抑制剂劳拉替尼(lorlatinib)的II期研究显示，在先前接受过ALK阳性NSCLC治疗的患者中，lorlatinib具有强大且持久的抗肿瘤作用。尽管ALK‐TKIs非常有效，但由于获得性耐药，患者可能会出现肿瘤进展。第一代和第二代ALK - TKIs的耐药机制已被广泛研究，而对第三代ALK - TKIs的耐药机制的研究仍然有限。多中心临床研究显示，劳拉替尼耐药后ALK复合突变的概率为35%(7/20)。上述研究表明，劳拉替尼的耐药机制多样而复杂。因此，需要更多的研究来进一步探索劳拉替尼的耐药机制。
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