既往有数据提示，索托拉西布Amg510序贯或联合应用PD-1/PD-L1抑制剂以及小分子靶向药物，可能和免疫介导的不良事件（AE）发生率增加有关。序贯PD-1/PD-L1抑制剂和索托拉西布Amg510是否会增加肝毒性和其他AEs的风险？序贯治疗时，建议这两类药物的间隔时间是多久？近期发表在JTO杂志上的这篇研究，或能给临床用药带来更多参考。
在NSCLC中，KRAS G12C的突变率~13%。基于CodeBreak 200研究，Sotorasib成为靶向KRAS G12C蛋白的“first in class”口服治疗药物。
这是一项多中心回顾性研究，受试者来自法国16个医疗中心。患者连续使用索托拉西布Amg510治疗晚期KRAS G12C突变阳性的NSCLC。序贯治疗组的定义为：在索托拉西布Amg510起始治疗前，最后一线治疗为PD-1/PD-L1抑制剂的患者。对照组定义为：在索托拉西布Amg510起始治疗前，最后一线治疗不是PD-1/PD-L1抑制剂的患者。
共纳入102例患者，序贯治疗组48例（47%），对照组54例（53%）。对照组患者中，在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗之后，并在接受索托拉西布Amg510治疗前，至少接受过一种治疗方案的比例为87%，在接受索托拉西布Amg510治疗前未接受过PD-1/PD-L1抑制剂的比例为13%。
序贯治疗组中，有24例（24/48，50%）发生严重索托拉西布Amg510相关的AE，其中16例（67%）发生严重索托拉西布Amg510相关的肝毒性。序贯治疗组索托拉西布Amg510相关严重肝毒性的发生率是对照组的3倍（33% vs. 11%，p=0.006）。无致死性索托拉西布Amg510相关肝毒性的报告。序贯治疗组非肝脏严重索托拉西布Amg510相关的AE发生率也显著高于对照组（27% vs. 4%， p<0.001）。
CodeBreak 100和200研究报道的数据显示，3~4级ALT和AST水平升高的比例在6.3%至5~8%，此次JTO发表的这项研究中，序贯治疗组该AE的发生率显著升高。CodeBreak 200事后分析显示，在使用索托拉西布Amg510前1个月至2.6个月内接受过免疫治疗的患者，严重肝毒性和非肝脏AEs的发生率显著增加，和JTO这项研究结果非常一致。在CodeBreak 100/101研究中，评估了同时给与帕博利珠单抗和索托拉西布Amg510的情况，3~4级肝毒性的发生率为37%，和此研究结果相近。而根据CodeBreak 200的研究设计，患者在接受索托拉西布Amg510前30天内未接受包括PD-1/PD-L1抑制剂在内的系统治疗。
肝活检中出现免疫浸润，支持了肝毒性的“免疫介导”特征。在临床前研究中，索托拉西布Amg510可诱导促炎肿瘤微环境，可对免疫治疗高度敏感。外加索托拉西布Amg510代谢产物在肝脏中的积累，索托拉西布Amg510可能引发与PD-1/PD-L1抑制剂相关的肝毒性。与之相对的是，奥希替尼后序贯使用PD-1/PD-L1抑制剂与严重的免疫相关AE无关。这提示出现PD-1/PD-L1抑制剂介导的免疫相关AE需要一个启动事件。在黑色素瘤患者中，同时使用EGFR-TKIs和PD-1/PD-L1抑制剂，以及BRAF V600E抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂，严重免疫相关AE的发生率也较高。目前尚不清楚这些与免疫相关的肝毒性是药物特异性的还是癌种分类特异性的。序贯PD-1/PD-L1抑制剂和adagrasib或其他KRAS G12C抑制剂治疗相关的肝毒性尚未报道。adagrasib和帕博利珠单抗联合用药的初步安全性数据未显示出严重的肝毒性，但随访时间和治疗持续时间均较短。
总结来说，序贯PD-1/PD-L1抑制剂和索托拉西布Amg510治疗，与严重索托拉西布Amg510相关肝毒性和严重非肝脏AE的风险显著增加相关。建议避免在最后一次使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗30天内开始使用索托拉西布Amg510。也期待有更多序贯或联合治疗的研究提供更多的安全性信息。详情请扫码咨询：
