对于驱动基因突变阴性的晚期非小细胞肺癌患者，其二线治疗效果较差，中位OS仅为2~5个月，索托拉西布Lumakras是一款针对KRAS G12C突变的不可逆的特异性靶向治疗药物，目前已在全球40个国家批准用于后线治疗这部分患者。在I/II期CodeBreak100研究中，索托拉西布Lumakras治疗KRAS G12C突变的患者，ORR为37%，中位DOR、中位PFS和中位OS分别为11.1个月、6.8个月和12.5个月，安全性可管理，本研究报道了CodeBreak100I/II期临床研究的两年随访结果，这是目前KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者治疗领域最长的随访数据。
这是一项多中心、单臂、开放标签，I/II期临床研究，纳入年龄≥18周岁、组织病理学确认的非小细胞肺癌患者，患者携带KRAS G12C突变且既往接受过标准治疗后出现疾病进展。I期临床研究主要终点为安全性和耐受性，II期临床研究终点为独立评审委员会评估的ORR，次要研究终点包括DOR、PFS、OS及安全性，本研究评估了患者长期用药的安全性并进一步分析患者分子标志物和长期获益的关系。
至2022年2月，共计174例患者入组，其中I期和II期分别有48例和126例患者入组，接受960mg，口服，每日一次的治疗，中位治疗持续时间5.6个月。数据分析时，13例患者治疗仍在进行，既往中位治疗线数为2线，90%的患者既往接受过免疫检查抑制剂治疗，83%的患者既往接受过含铂双药治疗。
安全性：任何级别全因不良反应发生率为70%，3度不良反应发生率20%，4度不良反应发生率1%，无致死性治疗相关不良反应出现，治疗相关不良反应分别导致22%和6%的患者剂量降低及治疗终止。最常见的治疗相关不良反应包括腹泻30%、谷丙转氨酶升高18%、谷草转氨酶升高18%，3度及以上腹泻和肝功能损伤的中位发生时间分别为给药后6.1周和9.1周。45例接受索托拉西布Lumakras治疗超过一年的患者，24%的患者新出现任何级别治疗相关延迟不良反应，3度以上不良反应发生率为2%，无4度及以上不良反应出现，2%的患者因新出现的不良反应而导致剂量降低，无治疗终止事件出现。
疗效：全组患者ORR和DCR分别为41%和84%，6个月和12个月的响应持续率分别为72.8%和50.6%，中位DOR为12.3个月，中位PFS和OS分别为6.3个月和12.5个月，12个月和24个月的OS率分别为51%和33%。出现客观响应的患者，13%的患者在数据分析时仍然响应，其中包括5例接受治疗超过2年的患者。16例有可评估病灶的脑转移患者，3例评估为CR，11例评估为SD。
标志物分析：23%的患者PFS超过12个月，36%的患者3个月内出现疾病早期进展，两组基线特点相似，114例II期患者进行了基因突变检测，最常见的伴随突变为p5346%，PRP1B36%，KDM6A32%，STK1132%。不同PD-L1表达水平的患者都可以从这一治疗中获益，PD-L1＜1%的患者获益相较于≥1%的患者更为明显，OR=0.36，但1-49%和50%的患者未观察到这一获益，携带KEAP-1突变的患者更容易出现早期疾病进展，OR=0.22，有长期获益的患者更容易合并PI3K等基因突变，携带STK11突变的患者，更容易出现长期获益，OR=0.71。有长期获益的患者，基线循环肿瘤DNA水平更低。
索托拉西布Lumakras耐受性良好，较少出现延迟性毒性事件，该数据证实了索托拉西布Lumakras可以在后线给携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者带来长期获益。详情请扫码咨询：
