Lorlatinib(劳拉替尼)是第三代 ALK 和 ROS1 酪氨酸激酶抑制剂，旨在克服早期 ALK 抑制剂的主要局限性。它对 ALK G1202R 和 ROS1 G2032R 等获得性耐药突变具有活性，并且比早期 TKI 具有更好的血脑屏障渗透性。
lorlatinib (劳拉替尼)的 I 期研究招募了晚期 NSCLC 患者 (n=54)，其中包括 ALK 阳性患者 (n=41) 和 ROS1 阳性患者 (n=12)。28 名患者接受过两种或多种 ALK TKI 预处理，其中 39 名患者出现脑转移。患者接受口服劳拉替尼治疗，剂量范围为每天一次 10 至 200 mg 或每天两次 35-100 mg。与治疗相关的不良事件为高胆固醇血症(72%)、高甘油三酯血症(39%)、周围神经病变(39%)和周围水肿(39%)。该研究为 II 期试验定义了每天 100 毫克的推荐剂量，但没有规定最大耐受剂量。ALK 阳性患者的总体缓解率为 46%，接受过两种或多种 TKI 预处理的 ALK 阳性患者的总体缓解率为 42%，ROS1 阳性患者的总体缓解率为 50%。在存在耐药突变和脑转移的患者中也观察到了反应。
随后，针对 ALK 或 ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者的全球 II 期试验证实了 lorlatinib(劳拉替尼) 的疗效。该试验纳入了 ECOG 体能状态为 0-2、器官功能充足、有或没有 CNS 转移的患者。根据 ALK 和 ROS1 状态以及预处理，患者被纳入 6 个不同的扩展队列。患者每天口服 1 次 lorlatinib(劳拉替尼) 100 mg。主要终点是总体反应和颅内肿瘤反应。据最近报道，患者 (n=276) 已入组以下组之一： ALK 阳性且未接受过治疗 (n=30;EXP1);ALK 阳性且已接受克唑替尼治疗但未进行化疗(n=27;EXP2);ALK 阳性且已接受克唑替尼和化疗预处理(n=32;EXP3A);ALK 阳性且既往接受过一种非克唑替尼 ALK TKI，有或没有化疗(n=28;EXP3B);ALK 阳性且接受两种 ALK TKI 预处理，伴或不伴化疗(n=66;EXP4);ALK 阳性且已接受三种 ALK TKI 预处理，伴或不伴化疗(n=46;EXP5);任何预处理后 ROS1 呈阳性(n=47;EXP6)。在 ALK 阳性患者中，初治患者 (EXP1) 的客观缓解率为 90%，既往至少接受过一种 ALK TKI 治疗的患者的客观缓解率为 47% (n=198;EXP2-5)。2/3 (67%) 未接受治疗的患者和 51/81 (63%) 接受至少一种 ALK TKI 治疗的患者出现颅内反应。仅接受过克唑替尼预处理的患者 (EXP2-3A) 中有 41/51 (69.5%) 患者有缓解，既往接受过一种非克唑替尼 ALK TKI 治疗的患者有 9/28 (32.1%) (EXP3B) 患者有缓解，43/111 (38.7%) 患者有缓解) 既往接受过两种或两种以上 ALK TKI 治疗的患者 (EXP4-5)。EXP2-3A 中的 20/23 (87%) 患者、EXP3B 中的 5/9 (55.6%) 患者和 EXP4-5 中的 26/49 (53.1%) 患者实现了颅内缓解。治疗相关的不良事件包括高胆固醇血症(81%的患者;15%为3-4级)、高甘油三酯血症(60%;16%为3-4级)、水肿(43%;2%为3-4级)和周围神经病变( 30%;2% 3-4 级)。体重增加很常见，31% 的患者体重增加了 10%–20%。认知副作用通常很轻微。7% 的患者出现了与治疗相关的严重不良事件，但没有发生与治疗相关的死亡。通过剂量调整和支持疗法可以控制副作用。分别有 30% 和 22% 的患者出现剂量中断和剂量减少。这些剂量调整的最常见原因是水肿。仅 3% 的患者发生永久停药，主要是由于认知副作用。
总而言之，劳拉替尼在初治患者和接受 ALK TKI(包括第二代 ALK TKI)治疗的患者中均表现出疗效，包括颅内疗效。分别有 30% 和 22% 的患者出现剂量中断和剂量减少。这些剂量调整的最常见原因是水肿。仅 3% 的患者发生永久停药，主要是由于认知副作用。更多关于劳拉替尼的信息可扫描下方二维码咨询：
