间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排在非小细胞肺癌(NSCLC)中的发生比率为3-5%，属于罕见突变。第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)劳拉替尼(洛拉替尼)对ALK重排阳性的NSCLC患者疗效显著，继其他TKI药物相关间质性肺病(DILD)后的诊疗决策要点仍然不明，缺少前瞻性证据。本篇将为您呈现的这则病例，TKI治疗后发生3级ILD，停药经治疗后序贯使用劳拉替尼，达持续稳定疗效，且未诱发ILD。
Ⅲ期临床试验CROWN研究数据显示，劳拉替尼(洛拉替尼)治疗非小细胞肺癌3年无进展生存率高达63.5%，颅内客观缓解率(ORR)达83.3%，长期效果显著。劳拉替尼的临床2期研究中，仅报告了1例4级严重程度的DILD，相关此的荟萃分析中也仅有4例DILD。
病例简介
患者，女，83岁，白种人，过去轻度吸烟史，诊断为EML4-ALK重排阳性肺癌，伴广泛转移，包括无症状脑转移(cT4N2M1c)。呼吸功能检测示肺保留容量90%，一氧化碳弥散量76%。患者先予阿来替尼 600 mg 一天两次治疗，CT复查显示部分缓解。4个月后患者因呼吸困难加剧而入院，CT示广泛性斑片样密度增高影及毛玻璃样影，肿瘤灶区仍部分缓解。患者无感染或心脏症状，无肺炎相关的职业暴露。支气管镜检示左下叶红斑，支气管肺泡灌洗(BAL)示以巨噬细胞为代表的淋巴细胞升高，感染病原分析阴性，但可见非典型微生物。
针对DILD、肺孢子菌感染和肺水肿进行了鉴别诊断，基于病理改变、无感染和心脏症状，发生于TKI治疗后，多专家会诊确定为阿来替尼所致ILD;停用阿来替尼，予强的松(0.5–1.0 mg/kg)，患者治疗反应性较好，佐证了DILD的诊断。
患者出院后类固醇激素剂量按每周10 mg递减，至8周完全停用，复查CT示间质性毛玻璃样消失。诊疗团队考虑患者仍需保持ALK抑制，及劳拉替尼发生DILD的几率更低，经患者同意，启用劳拉替尼治疗，未出现明显的不良反应，随访至9个月时无癌症进展或DILD，患者继续使用了劳拉替尼。
第一代ALK阳性抑制剂为克唑替尼，第二代包括阿来替尼、色瑞替尼、布加替尼等。整体上ALK-TKI相比铂基化疗具有更好的疗效和安全耐受性，过去较少报道继第一代或第二代ALK-TKI诱发ILD后使用第三代药物劳拉替尼(洛拉替尼)的情况。本例患者经阿来替尼治疗诱发ILD而停药，治疗后序贯采用劳拉替尼继续抗ALK策略，在9个月的随访中显示稳定的疗效，且没有诱发ILD。
现有临床研究通常排除了ILD病史或肺纤维化患者，肺癌患者DILD后以第一代或第二代ALK TKI再挑战性治疗的案例极少。本篇中的患者在引入劳拉替尼治疗时，患者在接受类固醇激素治疗，很可能激素药物保护患者未遭受药物不良反应性肺病。
Myall et al报告了2例患者在阿来替尼所致DILD后使用劳拉替尼显示可耐受;
近期一则病例报道，患者在开始阿来替尼治疗前存在帕博利珠单抗暴露，可能致使TKI的肺毒性增强;
Kashizaki et al报告一例NSCLC患者在阿来替尼治疗3个月后发生DILD，但经治后转换至劳拉替尼，在无激素联用的情况下仍实现较长时期的可耐受、无DILD诱发。
Monzonís et al报告了一则比较特殊的女性NSCLC患者，开始劳拉替尼治疗后很快发生DILD，可能与她此前即曾因布格替尼诱发肺病相关，值得注意的是，该患者在布格替尼相关肺病后曾再挑战成功。
在DILD的诊断、治疗与管理中，由肿瘤科、呼吸科、放射科、病理科医师和药剂师共同参与组成的多学科团队(MDT)可提高DILD诊断的准确性。经MDT讨论后考虑DILD可能性大时，激素治疗有效，亦可侧面支持DILD的诊断。本例患者的诊疗充分体现了DILD的临床推进过程。
一项基于美国FDA不良事件报告系统(FAERS)数据中ALK-TKI治疗后出现ILD病例(2011第一季度至2022第三季度)的评估显示，报告ILD病例最多的依次是克唑替你、阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼和劳拉替尼，所有五种ALK-TKI均与ILD存在统计学相关性，但它们的ILD发病时间存在显著差异(P=0.001)，以布格替尼最短(4.5天)，以劳拉替尼（洛拉替尼）最长(54.5天)，阿来替尼为35.5天。在临床工作中，对DILD保持高度警惕，及早识别高危人群，做到早预防、早发现、早诊断、早治疗，将有助于减少DILD的发生率和致死率，改善患者预后，延长生存，进一步提高肿瘤患者的生活质量。
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