奥希替尼(Osimertinib)不同联合方案研究最新进展

　　奥希替尼(Osimertinib)作为一个具有显著总生存期(OS)获益的表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，其联合方案的探索备受瞩目。本届AACR大会公布了奥希替尼不同联合方案研究最新进展。

　　1、奥希替尼联合化疗：一线联合持久护航，疗效安全仍可兼得

　　FLAURA2是一项全球多中心、开放标签、随机III期临床试验，评估了奥希替尼联合化疗对比奥希替尼(Osimertinib)单药在EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗中的疗效与安全性，其主要结果已证实奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药可显著延长无进展生存期(PFS)(研究者评估：25.5个月 vs. 16.7个月;HR=0.62.95%CI：0.49-0.69.P<0.0001)，且安全性良好。此次AACR大会公布了FLAURA2研究在奥希替尼联合化疗组(n=244)中，群体药代动力学(PK)模型衍生的奥希替尼暴露量(稳态时曲线下面积[AUCss]，稳态波峰浓度[Cmaxss]，稳态波谷浓度[Cminss])与疗效终点之间的暴露-疗效关系，及奥希替尼暴露量与关键安全性终点之间的暴露-安全性关系。

　　暴露-疗效分析的Kaplan Meier曲线图显示，在奥希替尼(Osimertinib)联合化疗组中，根据奥希替尼暴露四分位数分层的患者未观察到明显的暴露-疗效关系，但AUCss四分位值最高的患者有PFS降低的趋势。逐步Cox比例风险分析表明，奥希替尼暴露量对PFS的影响无统计学意义，而培美曲塞治疗周期数是PFS重要的协变量(P<0.05)。从该结果可以看出，奥希替尼联合化疗方案中奥希替尼暴露量并未显著影响患者PFS。

　　暴露-安全性分析的logistic回归结果显示，奥希替尼(Osimertinib)暴露量与≥3级奥希替尼相关不良事件(AEs)、导致奥希替尼剂量中断/减少/停药的AEs、以及特别关注不良事件(AESIs，包括≥3级血液学AEs、心脏毒性、左心室射血分数降低、≥1级间质性肺病)发生率之间的相关性均无统计学意义。

　　综上所述，奥希替尼(Osimertinib)暴露量与奥希替尼联合化疗方案的疗效及安全性之间均无显著相关性，支持FLAURA2研究人群使用奥希替尼80mg每日一次作为推荐剂量。总之，奥希替尼单药或联合化疗方案的推荐剂量均为80mg每日一次，如果观察到不可接受的毒性，可减量至40mg每日一次。

　　2、奥希替尼(Osimertinib)联合赛沃替尼：双靶双药克服耐药，强强联合尽显强效

　　奥希替尼(Osimertinib)已成为EGFR突变NSCLC一线治疗优选方案，然而耐药的发生仍不可避免，间充质上皮转化因子(MET)扩增是奥希替尼最常见的耐药机制。既往已有研究显示奥希替尼联合MET-TKI赛沃替尼在EGFR突变合并MET扩增的晚期NSCLC治疗中展现出抗肿瘤活性。本次大会公布了一项双盲、随机、II期研究(NCT04606771)，评估了奥希替尼联合赛沃替尼在EGFR突变合并MET扩增晚期NSCLC中的疗效。

　　本研究共纳入30例 既往接受过≥1线且≤3线治疗(包括奥希替尼)后进展的EGFR突变(Ex19del/L858R)、MET扩增(MET基因拷贝数≥5或MET/CEP7比值≥2;FISH中心确认)的晚期NSCLC患者，按1:1随机分配接受赛沃替尼+奥希替尼(n=14)或赛沃替尼+安慰剂(n=16)，直至疾病进展、发生不可耐受的毒性或达到其他停药标准。主要终点为研究者根据RECIST 1.1评估的客观缓解率(ORR)，并对MET高扩增和/或高过表达(IHC90+和/或FISH10+)人群疗效进行了探索性分析。

　　研究结果显示，在整体患者中，赛沃替尼联合奥希替尼组ORR达到赛沃替尼联合安慰剂组的4倍以上(57% vs. 13%)，中位PFS也得到大幅延长(7.4个月 vs. 1.6个月)。在MET高扩增和/或高过表达人群中，赛沃替尼联合奥希替尼更具获益潜力，ORR达63%(vs. 29%)，中位PFS延长至8.2个月(vs. 4.0个月)。

　　安全性结果显示，奥希替尼联合赛沃替尼组的≥3级不良事件(AEs)和严重AEs发生率分别为21%和29%，在赛沃替尼联合安慰剂组分别为31%和19%，两组最常见的任意级别AEs包括恶心(50% vs. 19%)、外周水肿(36% vs. 25%)和呕吐(21% vs. 31%)，两组的安全性谱均与各组中药物已知安全性谱一致。

　　此外，本研究还分析了血浆EGFR突变的ctDNA清除结果。奥希替尼联合赛沃替尼组中12例和赛沃替尼联合安慰剂组的13例患者在基线可检测到血浆EGFR突变ctDNA。第3周ctDNA清除结果支持联合治疗获益。2例接受赛沃替尼联合安慰剂治疗时出现PD的患者交叉使用赛沃替尼联合奥希替尼方案同样有效，ctDNA应答均有所改善。

　　综合来看，与赛沃替尼单药相比，赛沃替尼联合奥希替尼(Osimertinib)的双靶治疗方案展现出了更高的临床活性，在MET高扩增和/或高过表达(FISH10+和/或IHC90+)的患者中也观察到相对较高的临床活性，且安全性与联合方案中各药物一致，为EGFR TKI治疗耐药的MET扩增或过表达晚期NSCLC患者带来治疗新希望。更多信息可添加康安顾问微信咨询：