目前，CAR-T技术已被证明除了靶向CD19之外还有更广泛的应用，针对靶点BCMA和CD22的CAR-T细胞在治疗多发性骨髓瘤和急性淋巴性白血病的早期临床试验中显示出抗肿瘤疗效。然而，BCMA和CD22与CD19一样，高度局限于在B细胞系上表达，因此只对特定组织有效。靶向实体瘤相关的抗原方面仍然没有太多进展。ERBB2/HER2是肿瘤中过度表达的一种酪氨酸激酶受体，是许多抗体和ADC药物的有效靶标。但是，靶向ERBB2/HER2的CAR-T细胞治疗第一例患者时产生了致命的毒性。跟多研究发现毒性是由于低密度表达ERBB2的肺上皮细胞也被CAR-T细胞识别和攻击，引发肺功能衰竭和大量细胞因子释放。因此，研究者采用更低剂量、更低亲和力的CAR-T细胞治疗肉瘤患者，结果显示是安全的，但临床效果有限。
另外，以碳酸酐酶IX(CAIX)抗原作为靶点的一代CAR-T细胞疗法在治疗肾细胞癌的1期临床试验中也意外产生肝毒性，原因是CAIX抗原在正常胆道上皮细胞也有低密度表达，但这在临床前研究中没有发现。以CEACAM5作为靶点的CAR-T细胞疗法在临床试验中，出现延迟的呼吸毒性，且与T细胞峰值扩展一致，表明癌症相关抗原潜在的on-target/off-tumor毒性。靶向与实体瘤相关的其他共有抗原，如间皮素、癌胚抗原和GD2神经节苷脂的CAR-T疗法在临床试验中未发现明显的毒性；然而，这些试验中观察到的抗肿瘤活性也很弱。而具有增强的抗肿瘤活性的GD2特异性CAR-T细胞已经在临床前模型中发现会诱导致命的神经毒性。
另外，肿瘤微环境是ACT疗法成功应用的一大障碍，特别是在实体瘤中。包括免疫检查点(如PD-L1表达)、肿瘤代谢环境的改变(如缺氧或吲哚胺-1-氧化酶和精氨酸酶)、调节性T细胞以及抑制性骨髓细胞。在细胞治疗的过程中，这些免疫和代谢检查点在肿瘤中的表达都会升高，表现出适应性耐药。目前，PD-1/PD-L1单抗与CD19 CAR-T细胞疗法组合的临床试验正在进行中。除了与检查点抑制剂的组合以外，研究人员还在研发阻断这些抑制通路的替代疗法，例如开关受体或基因编辑。
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