二代CAR-T引入了共刺激信号4-1BB或CD28，前者通过上调Bcl-xL延长T细胞的存活期，后者可以增强T细胞响应的效价。三代CAR-T引入2个以上的共刺激信号。
第一个三代CAR-T的临床研究为靶向HER2的CAR-T疗法，适应症为转移性黑色素瘤（表二）。HER2靶点在单抗领域已经成功应用多年，赫赛汀成功治疗超过40万名女性乳腺癌患者，表现出很小的毒性。基于这些经验，NCI选择将靶向HER2的scFv应用到CAR-T疗法上，用于治疗HER2+ 黑色素瘤。
首例患者接受了高浓度的CAR-T细胞：1*1011个细胞。患者接受治疗后，几分钟后就表现极为痛苦，很快陷入昏迷，X光显示严重的费浸润。医生给予高剂量激素敢于，患者仍在5天后死亡。随后发现患者全身遍在CAR-T细胞，肺部最为严重。进一步分析肺部上皮细胞表达HER2，可能是导致肺部T细胞浸润引发死亡的主要原因。
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