HER2 CAR-T致患者死亡的案例对于CAR-T靶点选择产生了巨大的影响。CAR-T的靶标选择更加谨慎，科学家希望找到只在肿瘤细胞表达的靶标。这些尝试给了CD19、CD20发挥作用的机会，这是B细胞的两种分化抗原。第一个被尝试的是CD20，不过没有表现出明显的疗效，紧接着就是CD19的登场，CAR-T的光芒注定开始闪耀了。
2007、2008、2009年，Michel Sadelain（Baylor）、Carl H June（宾大）和Steven Rosenberg（NCI）研究组分别报道了CD19 CAR-T的临床前研究结果。2010年，Steven Rosenberg研究组的James Kochenderfer发表了CD19 CAR-T初步临床研究的结果，这项研究是基于CD28共刺激信号的二代CAR-T疗法，用于治疗晚期滤泡淋巴瘤（FL）。这项研究最后由8名患者参与，6名患者出现缓解。5名患者接受治疗后CAR-T在PBMC中含量超过1%，10天后达到峰值，一个月后含量回落到0.01%以下。
2011年，宾大的Carl H June教授发表了一例基于4-1BB共刺激信号、靶向CD19的二代CAR-T治疗案例，适应症为慢性粒细胞性白血病（CLL）。患者完全缓解，同时由于细胞因子风暴有发热症状。CAR-T的疗效持续达8周之久，有趣的是，患者接受的CAR-T细胞只有1.42*107个，比之前常用的剂量（109~1011）低了2-3个数量级。
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