莫洛匹韦/莫诺拉韦是核糖核苷类似物β-D-N4-羟基胞苷(NHC,EIDD1931)的生物活性异丙酯前药,用作广谱抗病毒剂,最初针对甲病毒开发。给药后,莫洛匹韦/莫诺拉韦通过宿主酯酶在血浆中转化为活性NHC,然后被宿主激酶细胞内磷酸化,导致其三磷酸形式(NHC-TP).在这种形式下,它可以作为SARS-CoV-2 RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)的替代和竞争底物,干扰病毒复制。
关于莫洛匹韦(Molnupiravir)/莫诺拉韦作用机制的详细介绍情况
与其他诱变核苷酸类似,NHC-TP可以通过多种方式影响碱基配对,因为存在不同的互变异构形式:在其羟胺形式中,NHC-TP的作用类似于胞嘧啶(C),从而导致与鸟嘌呤(G)的碱基配对,而在其肟形式中,其作用类似于尿嘧啶(U),导致腺嘌呤(A)碱基配对。
在RNA复制的顺序步骤中,RdRp将NHC-TP掺入SARS-CoV-2的阴性或阳性基因组RNA(±gRNA)中,作为NHC-单磷酸盐(NHC-MP).当以NHC-MP形式存在时,两种互变异构形式共存,导致GTP和ATP的掺入,导致最终+gRNA模板中G到A和C到U的转变增加。
当病毒RNA基因组在细胞中扩增时,这种突变积累的影响包括诱变转录和翻译产物,最终产生非功能性基因组,这一过程被称为致命诱变或错误灾难。与核苷类似物瑞德西韦发生的情况不同,其易位屏障部分可以通过Nsp14核酸外切酶的校对活性消除,由于NHC-MP形成的M:G和M:A碱基对的稳定性,莫洛匹韦/莫诺拉韦诱导的突变没有得到纠正,从而产生更高的抗病毒活性。
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