来那替尼/奈拉替尼相关腹泻的发生模式和影响

　　我们使用来自来那替尼/奈拉替尼乳腺癌扩展辅助治疗 (ExteNET) 的数据，在没有方案指导的抗腹泻预防或正式的腹泻管理计划的情况下，描述了来那替尼相关腹泻的发生模式和影响。

　　方法

　　ExteNET 是一项多中心、双盲、安慰剂对照、随机 III 期试验，涉及 40 个国家的社区和学术机构。接受过标准初级治疗和基于曲妥珠单抗（新）辅助治疗的 HER2 阳性早期乳腺癌女性随机接受 240 毫克/天的来那替尼或安慰剂治疗 12 个月。安全性是次要结果，使用美国国家癌症研究所通用术语标准 3.0 版进行评估。使用癌症治疗功能评估 - 乳房 (FACT-B) 评估不同腹泻等级的健康相关生活质量。

　　结果

　　2816 名女性（每组 1408 名）可进行安全评估。来那替尼组 561 例（39.8%）和 1 例（0.1%）患者发生 3 级和 4 级腹泻，安慰剂组分别为 23 例（1.6%）和 0 例。在来那替尼组中，28.6% 的患者在第 1 个月期间发生 3 级事件，第 3 个月后降至 ≤ 6%。来那替尼组 3/4 级腹泻的中位累积持续时间为 5 天（四分位间距，2-9）。使用来那替尼治疗的严重腹泻事件（n = 22, 1.6%）和需要住院治疗的腹泻事件（n = 20, 1.4%）很少见。来那替尼组腹泻分级的 FACT-B 总分变化未达到临床重要差异的阈值。

　　结论

　　在没有抗腹泻预防的情况下，来那替尼/奈拉替尼相关的腹泻是短暂的，并且与并发症或长期后遗症无关。这表明在来那替尼/奈拉替尼治疗期间早期进行有针对性的预防性管理和止泻预防是合适的。

　　ExteNET 试验允许在没有方案指导的止泻预防或正式的腹泻管理计划的情况下，详细调查与来那替尼/奈拉替尼单药治疗相关的腹泻的发生模式和影响。观察到的 3 级来那替尼相关腹泻发生率很高，但有明显的临床过程。腹泻往往发生较早（所有级别事件的中位发病时间为 2 天），大多数 ≥ 3 级事件发生在第一个月内，此后频率显着下降。来那替尼组 ≥ 3 级腹泻的累积持续时间很短（中位 5 天）。重要的是，来那替尼相关的腹泻似乎没有对临床结果产生不利影响。

　　在 ExteNET 中，当症状变得明显时，用洛哌丁胺治疗腹泻，建议在 2 级或 3 级腹泻病例中调整来那替尼/奈拉替尼的剂量。与在 ExteNET 中观察到的相比，在II 期 CONTROL 研究中，在来那替尼/奈拉替尼治疗的前 1-2 个周期期间，洛哌丁胺预防的结构化方案已被证明可降低腹泻事件的发生率、严重程度和持续时间，现在推荐用于治疗来那替尼相关性腹泻。在 CONTROL 研究中，洛哌丁胺预防组 20% 的患者未报告腹泻，而 ExteNET 组为 5%，2 级或 3 级腹泻发生率分别为 55% 组和 ExteNET 组 72%；任何级别腹泻的中位累积持续时间在 CONTROL 中为 14 天，而在 ExteNET 中为 59 天。通过添加针对炎症（布地奈德）和胆汁酸吸收不良（考来替泊）的药物，进一步提高洛哌丁胺预防效果的努力仍在继续。中期数据表明，洛哌丁胺加布地奈德组的 3 级腹泻发生率为 27%，洛哌丁胺加考来替泊组为 11%，而 ExteNET 组为 40%，因腹泻而停药的比例分别为 11% 和 2% 和 17%。

　　即使在 ExteNET 中没有进行抗腹泻预防，来那替尼/奈拉替尼相关的腹泻似乎并不遵循复杂的过程，并且发病率很低。因腹泻（1.4%）和使用来那替尼的严重腹泻事件（1.6%）而入院的情况很少见。ExteNET 对未经请求的治疗后严重不良事件的审查显示来那替尼相关腹泻（例如，肾功能不全或慢性肠道疾病）没有严重的晚期后果。此外，许多提示复杂性腹泻的体征和症状（即发烧、败血症、中性粒细胞减少、出血和脱水）来那替尼组的发生率不高于安慰剂组，而持续性或严重腹泻可能发生的体液流失和电解质变化在两组中的发生率通常也相似。

　　来那替尼/奈拉替尼的腹泻事件模式似乎与其他方案不同。对于帕妥珠单抗，首次出现腹泻的时间比来那替尼稍晚（中位时间为 5-8 天，而来那替尼为 2 天）；没有公布帕妥珠单抗相关腹泻持续时间的数据。对于拉帕替尼，大多数首次腹泻事件发生在早期（45% 的患者在 6 天内）与来那替尼一样，但每个事件的中位持续时间似乎更长（5-6 天vs 来那替尼 2 天） .关于化疗相关腹泻的有限数据表明不同的事件过程。化疗引起的腹泻对 HRQoL 的损害似乎也大于来那替尼。

　　种族是发生更严重腹泻的预后因素。亚洲患者的较低体重可能促成了这一结果，尽管在同一分析中体重指数并不是腹泻的重要预测指标。另一种可能的解释是，与总体安全人群相比，ExteNET 中的亚洲患者不太可能因为不良事件而停止研究治疗。这导致亚洲患者中某些不良事件的发生率更高，包括腹泻，尽管重要的是亚洲人的疗效结果不受影响。

　　总之，来那替尼/奈拉替尼相关性腹泻具有独特且可预测的临床过程。3 级事件通常是短暂的，并且发生在治疗的第一个月内，允许在治疗过程的早期进行有针对性的预防性管理和止泻预防。严重的腹泻事件和因腹泻而入院的病例很少见，这表明大多数病例的病程并不复杂。微信扫描下方二维码了解更多：