来那替尼(neratinib)用于HER2突变转移性宫颈癌患者

　　体细胞HER2突变发生在约 5% 的宫颈癌中，被认为是致癌的并与预后不良有关。来那替尼（neratinib）是一种不可逆的泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂，在多种HER2突变癌症中具有活性。SUMMIT 是一项 II 期篮子试验，旨在研究来那替尼在实体瘤中的疗效和安全性。

　　方法：

　　患有HER2突变、持续性、转移性/复发性宫颈癌的晚期/复发性疾病患者在接受铂类治疗后疾病进展，在第 1 周期期间接受口服来那替尼（neratinib） 240 mg/天和强制性洛哌丁胺预防。主要终点是确认的客观缓解率（奥尔）。次要终点包括：反应持续时间（DOR）；临床受益率（CBR）；无进展生存期（PFS）；总生存期（OS）；安全。

　　结果：

　　入组了 16 名符合条件的患者；10 (62.5%) 人患有宫颈腺癌。最常见的HER2突变是S310F（63% 的患者）。12 名 RECIST 可测量患者中有 3 名确认部分缓解（ORR 25%；95%CI 5.5–57.2%）；3 人病情稳定≥16 周（CBR 50%；95%CI 21.1–78.9%）。响应者的 DOR 为 5.6、5.9 和 12.3 个月。中位 PFS 为 7.0 个月（95%CI 0.7-18.3 个月）；中位 OS 为 16.8 个月（95%CI 4.1–NE 月）。腹泻 (75%)、恶心 (44%) 和食欲下降 (38%) 是最常见的不良事件。一名患者（6%）报告了 3 级腹泻。没有发生 4 级事件，也没有与腹泻相关的治疗中断。

　　结论：

　　来那替尼（neratinib）单药治疗在经过大量预处理的HER2突变宫颈癌患者中显示出活性证据，没有新的安全信号。鉴于铂类治疗失败后宫颈癌的有效选择很少，来那替尼值得在这个分子定义的患者群体中进一步研究。

　　尽管在一些国家，早期发现和预防性疫苗接种降低了宫颈癌的风险，但局部复发或转移性宫颈癌的预后不佳。一线治疗是含或不含贝伐单抗的铂类化疗；不幸的是，在二线环境中测试的细胞毒药物的 ORR 小于 10%，PFS 仅为 3 个月。最近，基于 12% 的缓解率 ，抗 PD1 抗体 pembrolizumab 被 FDA 批准在先前的铂类治疗失败后使用。回顾性研究已经确定了 3-6% 的致癌HER2突变（主要是密码子 S310 错义替换）和1–12% 基因扩增宫颈癌。其他研究报告称，腺癌中富含HER2改变 。值得注意的是，更晚期宫颈癌患者的HER2突变发生率可能更高，因为这些突变可能与较差的预后或肿瘤存活的适应性机制相关，如乳腺癌。

　　临床前研究表明HER2突变可诱导细胞转化，并且已显示表达致癌HER2突变的癌细胞对选择性 HER 激酶抑制剂敏感。宫颈癌中最普遍的HER2突变是密码子 S310 突变，它位于细胞外结构域，通过增加受体二聚化来诱导激酶活化。S310 突变对来那替尼（neratinib）抑制高度敏感，这会在异种移植模型中产生有效的肿瘤抑制作用。在本研究中，HER2突变型宫颈癌主要为腺癌组织型，这与其他测序研究一致。如在宫颈癌中所见，与鳞癌相比，腺癌中HER2突变的患病率增加，这与在非小细胞肺癌中观察到的其他致癌驱动突变（包括EGFR、ALK、RET和ROS ）的模式相似 。

　　总之，HER2突变是宫颈癌，尤其是腺癌中一类重要的致癌驱动因素。来那替尼（neratinib）耐受性良好，在经过大量预处理的转移性宫颈癌患者中显示出有希望的临床疗效。鉴于该人群缺乏可用的治疗选择，这些结果需要在更大的临床试验中进一步调查和确认。微信扫描下方二维码了解更多：