瑞戈非尼(regorafenib)不良事件概况

　　瑞戈非尼（regorafenib）是一种口服多激酶抑制剂，可抑制多种癌症中与肿瘤生物学相关的多种激酶，包括结肠直肠癌 (CRC) 和胃肠道间质瘤 (GIST)。在 III 期试验中，与安慰剂相比，瑞戈非尼显着改善了在所有可用标准治疗后进展的转移性 CRC 患者的总生存期，并显着延长了伊马替尼和舒尼替尼至少失败的晚期 GIST 患者的无进展生存期。因此，该药物有望成为 CRC 和 GIST 患者在所有其他批准的疗法后疾病进展后的新护理标准。迄今为止报告的临床试验表明，这种新疗法具有一致的不良事件特征，与传统的细胞毒性化学疗法完全不同。瑞戈非尼最常见的不良事件包括皮肤和黏膜毒性（尤其是手足皮肤反应、皮疹和口腔黏膜炎）、全身症状（例如疲劳、恶心和体重减轻）、血管影响（尤其是高血压）和胃肠道反应症状（例如，腹泻）。为了帮助医疗保健专业人员预测和管理与瑞戈非尼相关的不良事件，我们描述了我们在临床试验中的经验，并表明通过从开始给药开始密切观察患者，并及时采取适当的干预措施，包括调整剂量，可以有效地控制这些毒性，如有必要。和体重减轻）、血管效应（尤其是高血压）和胃肠道症状（例如腹泻）。为了帮助医疗保健专业人员预测和管理与瑞戈非尼相关的不良事件，我们描述了我们在临床试验中的经验，并表明通过从开始给药开始密切观察患者，并及时采取适当的干预措施，包括调整剂量，可以有效地控制这些毒性，如有必要。和体重减轻）、血管效应（尤其是高血压）和胃肠道症状（例如腹泻）。为了帮助医疗保健专业人员预测和管理与瑞戈非尼相关的不良事件，我们描述了我们在临床试验中的经验，并表明通过从开始给药开始密切观察患者，并及时采取适当的干预措施，包括调整剂量，可以有效地控制这些毒性，如有必要。

　　瑞戈非尼（regorafenib）是一种新型口服药物，在晚期结直肠癌中具有明显的疗效。它具有特征性的不良事件特征，包括手足皮肤反应、疲劳、腹泻、高血压和其他不太常见的事件。本文详细介绍了这些不良事件的实际管理策略，以优化患者护理并最大限度地提高患者可以从这种新型药物中获得的临床益处。

　　对最常见的药物相关不良事件的分析揭示了所有试验的一致安全性，无论患者人群、种族、既往治疗状态、肿瘤部位或疾病负担如何。常见的不良事件包括皮肤和黏膜毒性（尤其是手足皮肤反应 [HFSR]、皮疹和口腔黏膜炎）、全身性症状（例如疲劳、恶心和体重减轻）、全身血管影响（尤其是高血压）、和胃肠道症状（如腹泻）。

　　每个试验中超过一半的患者（范围 49%–61%）经历了 3 级或更高的毒性（基于美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准。最常报告的 3 级或更高级别事件是 HFSR（13%–33% 的患者）、高血压（0%–36%）、疲劳（0%–17%）、腹泻（3%–10%）和实验室检查异常，例如天冬氨酸或丙氨酸氨基转移酶升高（各 13%，但仅在日本试验中报告）、低磷血症（4%–27%）或高胆红素血症（2%–6%）。大多数 3 级不良事件似乎可以通过剂量延迟、剂量减少和额外支持来逆转。重要的是要注意副作用，特别是 HFSR、皮疹和疲劳，会在中位大约 2 周后的第一个治疗周期的早期出现。迄今为止，尚未发现任何临床、生化或分子风险因素使接受瑞戈非尼治疗的患者易患 HFSR。

　　轻度虚弱和明显的声音变化（最常见的是声音嘶哑）也是瑞戈非尼（regorafenib）治疗的常见早期特征，偶尔可能会出现低烧。其他针对激酶（包括 VEGFR）的口服疗法也观察到了 HFSR 等皮肤毒性。在临床试验中，34% 的索拉非尼组和 19% 的舒尼替尼组患者报告了任何级别的 HFSR 症状；3 级或更高级别的事件分别影响了 9% 和 6% 的患者。负责 HFSR 的激酶抑制的作用机制仍有待阐明，但据信这是抑制这些药物靶向的多种分子途径的结果，包括 VEGFR、PDGFR 和 c-KIT。值得注意的是，与激酶抑制剂治疗相关的 HFSR 与使用 5-氟尿嘧啶、卡培他滨、多柔比星或脂质体多柔比星等传统细胞毒药物所见的经典手足综合征有重要不同。由激酶抑制剂治疗介导的 HFSR 的初始症状可能会出现刺痛或轻微不适的早期迹象，即使在治疗仅 5-7 天后也是如此。在一些患者中，这些症状可能会发展为手掌或脚底的疼痛、压痛、愈伤组织形成、发红和水肿（偶尔与灼热感有关），尤其是关节或压力点之间的褶皱处。脚。可能涉及的其他区域包括指尖和脚趾、脚跟以及弯曲或覆盖皮肤的区域。这些压力区域通常会出现最严重的症状，会形成水泡，严重损害行走能力。这些水泡会破裂并排出浆液，但通常可能会形成厚厚的愈伤组织。体征和症状可能同时或相继出现，并可能影响双手和双脚。

　　根据我们在 III 期 CRC 和 GIST 试验中的经验，以及瑞戈非尼的早期阶段试验及其在临床实践中的使用，我们注意到不良事件很可能在早期发生——即使在瑞戈非尼给药的前 3 天——并且许多不良事件的发生率在第一个治疗周期中最高。该时间曲线与其他激酶抑制剂（如舒尼替尼或索拉非尼）出现的不良事件发生时间相似。

　　临床试验的经验表明，大多数不良事件可以通过中断治疗、调整剂量和适当的干预得到有效管理。通过适当和主动地管理这些事件，特别是在最初的一到两个治疗周期内，大多数患者不需要因为无法忍受的毒性而永久停止治疗。

　　值得注意的是，迄今为止，尚未确定特定不良事件的严重程度（如手足皮肤反应）与瑞戈非尼（regorafenib）的疗效之间存在相关性（存档数据）。这与一项非随机人群研究的报告形成鲜明对比，在该报告中，皮肤毒性的存在与接受舒尼替尼治疗的肾细胞癌患者的结果参数相关。微信扫描下方二维码了解更多：