拜万戈/瑞戈非尼在抗血管生成初治晚期结直肠癌患者中的疗效

　　拜万戈/瑞戈非尼是一种具有抗血管生成作用的多激酶抑制剂，可在标准治疗失败后提高转移性结直肠癌 (mCRC) 的总生存期 (OS)。我们研究了瑞格非尼在抗血管生成治疗未接受过化疗的难治性晚期结直肠癌中的疗效和安全性。

　　患者和方法：

　　这项单中心、单臂、IIb 期研究 (NCT02465502) 招募了患有 mCRC 的成人，这些成人患者的疾病已经在标准治疗中进展或不能耐受标准治疗，但他们未接受过抗血管生成治疗。患者接受瑞戈非尼 160 mg，每天一次，持续 3 周，每 4 周一个周期。主要终点是第 8 周的无进展生存期 (PFS) 率。

　　结果：

　　在 59 名接受治疗的患者中，几乎一半接受了至少四线治疗。患者接受的中位数为计划剂量的 86%。第 8 周 PFS 率为 53%（95% 置信区间 [CI]，39.1–64.3）；中位 PFS 为 3.5 个月（95% CI，1.8-3.6）。中位 OS 为 7.4 个月（95% CI，5.3-8.9）。肿瘤反应（RECIST 1.1 版）为 2%，代谢反应率（来自欧洲癌症研究和治疗组织的标准）为 41%。最常见的瑞戈非尼相关≥3级不良事件是高血压（36%）、手足皮肤反应（HFSR，25%）和低磷血症（24%）。没有瑞戈非尼相关的死亡。一项探索性分析表明，与 0-1 级（5.4 个月）相比，接受瑞戈非尼治疗的 HFSR ≥ 2 级患者的 OS 更长（10.2 个月）。

　　结论：

　　这些发现支持了拜万戈/瑞戈非尼在未接受过抗血管生成的化疗难治性 mCRC 患者中的抗肿瘤活性。

　　多激酶抑制剂拜万戈/瑞戈非尼改善了在接受过大量治疗的难治性转移性结直肠癌 (mCRC) 患者的 III 期 CORRECT 和 CONCUR 试验中的总生存期。来自 CONCUR 的探索性亚组分析表明，在靶向治疗（包括贝伐单抗）之前进行瑞戈非尼治疗可能会改善预后。在这项单中心、单臂 IIb 期研究中，瑞格非尼在 59 名未接受过抗血管生成的化疗难治性 mCRC 患者中显示出抗肿瘤活性。进一步的研究应评估瑞戈非尼在这一患者群体中的疗效，并探讨在有代谢反应和出现手足皮肤反应的患者中改善预后的原因。

　　在这项单臂 IIb 期研究中，第 8 周 PFS 率为 53%，中位 PFS 为 3.5 个月，中位 OS 为 7.4 个月，这支持了瑞戈非尼在接受过抗血管生成治疗的化疗难治性晚期结直肠癌患者中的抗肿瘤活性.这一点很重要，因为这是一个经过大量预处理的患者群体（48% 在转移性环境中曾接受过至少四线治疗），具有侵袭性肿瘤特征（疾病进展<4 个月的研究进入，类似于 3 个月的研究正确和同意）。在目前的研究中，27% 的患者在瑞戈非尼（包括 5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂）后能够接受进一步的全身治疗，与 CORRECT (26%) 和 CONCUR (31%) 相似。有趣的是，通过 PET/CT 获得≥2 级 HFSR 和/或代谢反应的患者的中位 OS 比整个队列更长（分别为 10.2 和 8.5 个月）。

　　先前的靶向治疗（包括抗血管生成药物）对拜万戈/瑞格非尼疗效的影响已在 III 期 CONCUR 试验中进行了探索，其中 60% 的患者曾接受过靶向治疗，只有 41% 的患者曾接受过贝伐单抗。一项对 CONCUR 的探索性分析表明，与之前至少接受过一种靶向治疗的患者相比，未接受过靶向治疗（抗 VEGF 或抗 EGFR）的患者获益更大。作者推测，瑞格非尼的疗效可能会受到先前靶向治疗的影响，这可以解释在 CONCUR 与 CORRECT（分别为 8.8 个月和 6.4 个月）中观察到的明显更大的 OS 获益，这是一项所有患者都接受过先前治疗的 III 期试验贝伐单抗。最近，一项随机 II 期研究 (REVERCE) 报告了 EGFR 抑制剂初治 mCRC 患者接受瑞戈非尼继以西妥昔单抗比反之亦然的 OS 获益更大，但应该指出的是，这些患者中的大多数之前接受过贝伐单抗治疗。此外，根据我们机构的一项独立分析，在我们机构 1 年前开展的一项瑞戈非尼扩大使用计划中，24 名先前接受贝伐单抗或阿柏西普治疗的化疗难治性 mCRC 患者的 OS 为 6.2 个月。然而，评估 VEGF 抑制剂阿柏西普联合化疗在二线 mCRC 中的 III 期 VELOR 试验的结果不受先前贝伐单抗的影响，这可能部分是由于阿柏西普的靶点分布不同（ VEGFA、VEGFB 和胎盘生长因子的抑制剂）和瑞戈非尼（一种多激酶抑制剂）。

　　总体而言，这项研究和其他研究的结果表明，拜万戈/瑞戈非尼对未接受过抗血管生成的化疗难治性晚期 CRC 患者具有抗肿瘤活性。需要进行随机试验来评估瑞戈非尼在该患者群体中的疗效，并探索有代谢反应的患者和发生 HFSR 的患者结局改善的原因。微信扫描下方二维码了解更多：