瑞戈非尼/瑞格非尼在结直肠癌中显示出显着的抗血管生成作用

　　瑞戈非尼/瑞格非尼诱导不同的放射学变化，代表其抗血管生成作用。然而，这些变化的临床意义尚不清楚。

　　方法：

　　在一项前瞻性研究中，通过对比增强计算机断层扫描 (CT) 中的亨斯菲尔德单位 (HU) 测量的肿瘤衰减和肺转移灶的空洞变化与接受瑞戈非尼治疗的转移性结直肠癌患者 (N = 80) 的治疗结果相关联进行了分析。

　　结果：

　　用 HU 分析了 72 名患者的 141 个病灶。瑞戈非尼 2 个周期后，87.5% 的患者出现 HU 下降（中位变化 -23.9%，范围 -61.5%–20.7%）。病变衰减变化与 18-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描-CT 的代谢变化适度相关（Pearson 的 r = 0.37，p= 0.002）。在 53 名肺转移患者中，17 名（32.1%）出现空洞性改变。根据放射学变化，疾病控制率、无进展生存期或总生存期没有差异。根据 RECIST 1.1，在疾病进展 (PD) 时，86.0% (43/50) 的 HU 低于基线，84.6% (11/13) 的肺转移的空洞变化持续存在而没有重新填充。

　　结论：

　　瑞戈非尼/瑞格非尼在结直肠癌中显示出显着的抗血管生成作用，但这些变化与治疗结果无关。然而，抗血管生成作用在 PD 时仍然存在，这表明我们可能需要开发新的治疗策略。

　　在本研究中，我们发现在接受瑞戈非尼治疗的转移性结直肠癌患者中经常观察到瑞戈非尼的放射学变化，即肿瘤衰减减少和肺转移的空洞变化。这些放射学变化很可能是瑞戈非尼有效的抗血管生成活性的结果。瑞戈非尼可抑制血管生成激酶，包括 VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3 和 TIE2 。瑞戈非尼的抗血管生成活性也在临床前动物模型中得到证实。本文分析的放射学变化已在使用不同血管生成抑制剂的其他癌症中得到报道。因此，放射学变化可能是抗血管生成活性的良好药效学替代物。

　　瑞戈非尼/瑞格非尼通过动态对比增强 (DCE) 磁共振成像 (MRI) 和使用异种移植模型中内皮标记 CD31 的免疫染色评估的微血管区域有效地抑制了肿瘤血管形成。在另一个检查瑞戈非尼效果的结肠癌异种移植模型中，使用 DCE-CT 测量的肿瘤灌注和血管分布与肿瘤标本中的 CD31 染色显示出良好的相关性。在一项 1 期研究中，在结直肠癌患者接受瑞戈非尼治疗后，观察到使用 DCE-MRI 评估的肿瘤灌注减少。根据该研究，我们证实了瑞戈非尼在结直肠癌患者中的抗血管生成活性的放射学证据。大多数患者（87.5%）在两个周期的瑞戈非尼治疗后增强 CT 中的肿瘤衰减降低。肿瘤衰减的减少比肿瘤大小的减少（30.0%）更常见，这表明抗血管生成活性可能是瑞戈非尼在临床环境中的主要作用机制。

　　在瑞格非尼/瑞戈非尼治疗转移性结直肠癌的 3 期研究中，41-45% 的患者的最佳总体反应为 SD，只有少数患者 (1-4%) 显示 PR。因此，瑞戈非尼在结直肠癌中的主要益处可能是延缓肿瘤生长而不是肿瘤缩小，这与细胞毒性化学疗法不同。考虑到瑞戈非尼的不同作用机制，仅基于大小变化的反应评估和治疗决策可能不是最理想的，需要替代标准。同样，在用贝伐单抗治疗的结直肠肝转移瘤中，以前的报告表明，通过 CT 评估的形态学变化（包括衰减模式）在预测病理反应方面可能比 RECIST 1.1 更敏感。在接受伊马替尼治疗的 GIST 患者中，Choi 的标准（测量肿瘤大小和密度变化）可以更好地预测治疗结果。然而，对于先前治疗过的 GIST，Choi 标准的表现不如 RECIST 1.1 瑞戈非尼，这表明最佳反应标准可能因临床环境而异。改良的 RECIST 测量动脉增强存活肿瘤是针对肝细胞癌开发的，这有助于预测索拉非尼的疗效。对于接受抗血管生成治疗的肾细胞癌患者，除了大小变化外，还提出了纳入肿瘤衰减变化的替代标准。

　　根据 RECIST 1.1 基于肿瘤大小的治疗决策也可能导致放射学变化与治疗结果之间缺乏关联。如本研究所示，肿瘤大小变化与衰减变化之间没有相关性。此外，根据 RECIST 1.1，在许多患者中观察到 PD 时肿瘤衰减减少。这些患者可能在停用瑞戈非尼的同时仍受益于其抗血管生成作用。包括瑞戈非尼在内的具有细胞抑制活性的抗血管生成剂可能需要不同的治疗策略。在第一次进展后使用贝伐单抗持续抑制血管生成已被证明可以提高转移性结直肠癌的生存率。在未来的临床试验中应研究在疾病进展时表现出持续血管生成抑制的患者是否可能受益于继续使用瑞格非尼。

　　综上所述，瑞戈非尼/瑞格非尼在结直肠癌中表现出显着的抗血管生成作用，表现为肿瘤衰减降低和肺转移的空洞改变。然而，在目前的常规治疗范式下，抗血管生成作用与治疗结果无关。我们可能需要开发使用瑞戈非尼的替代评估和治疗策略。微信扫描下方二维码了解更多：