多吉美/索拉非尼对头颈癌细胞顺铂放化疗的影响

　　尽管在治疗头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 患者中采用了积极的放化疗 (CRT) 方案，但结果仍然不利。为了提高治疗效果，我们已经在之前对 HNSCC 细胞系的研究中成功地测试了多激酶抑制剂多吉美/索拉非尼与辐射 (IR) 的组合。在这项研究中，我们研究了其对使用顺铂联合 CRT 治疗的影响。通过集落形成试验在四种 HNSCC 细胞系和正常成纤维细胞 (NF) 中测量了使用和不使用多吉美/索拉非尼的放射和化学敏感性。通过流式细胞术进行细胞凋亡和细胞周期分析。

　　在 HNSCC 细胞中，索拉非尼增强了顺铂的抗增殖作用，而不影响细胞凋亡的诱导，对细胞失活的影响很小。辐照前添加的索拉非尼增强了三种测试的 HNSCC 细胞系中的细胞放射敏感性，并在与 CRT 结合时导致大量的整体细胞失活。相比之下，索拉非尼没有放射增敏 NF 并减少顺铂诱导的细胞失活。在 HNSCC 中添加索拉非尼会进一步增加 IR 和顺铂对细胞的灭活作用，但在 NF 细胞中则没有。因此，索拉非尼是提高 HNSCC 治疗效果的有希望的候选药物。

　　在这项研究中，我们研究了多吉美/索拉非尼对 HNSCC 和用辐射和顺铂处理的正常细胞的影响，以评估这种组合以进行进一步的临床前和潜在的临床研究。

　　我们可以证明多吉美/索拉非尼增强了放射敏感性，这与我们之前的数据一致。在大约四分之一的 HPV 阴性 HNSCC 细胞系中可以观察到这种放射增敏作用（数据未显示），表明这是一种常见现象。此外，在实验条件（延迟铺板）下观察到这种致敏作用，例如，EGFR 抑制剂未能使各种肿瘤细胞系敏感。由于延迟电镀结果被认为可以更好地反映体内肿瘤细胞的杀伤作用，因此观察到的放射增敏作用有望转化为改善的肿瘤控制。

　　结合顺铂，我们观察到从致敏 (SAS) 到耐药 (UT-SCC 60B) 的异质反应。然而，这些影响非常小，当将多吉美/索拉非尼添加到放化疗治疗中时，所有细胞系都显示出改善的整体细胞失活，无论放射或化学增敏如何。因此，索拉非尼是 HNSCC 联合靶向治疗的有希望的候选药物，值得进一步研究。

　　在临床实践中，将顺铂添加到电离辐射中是因为其临床观察到的放射增敏作用，这反映在接受 CRT 治疗的 HNSCC 患者的生存率和缓解率高于单独的RT。在这项研究中，我们在四分之三的 HNSCC 细胞系中观察到顺铂对细胞的放射增敏作用。索拉非尼在 FaDu 细胞中减弱了这种敏化作用。然而，如上所述，与顺铂和 IR 处理的样本相比，在所有三重处理的样本中都可以观察到总体细胞存活率降低。这主张在 CRT 中添加索拉非尼，即使对于多吉美/索拉非尼未化学或放射致敏的细胞/肿瘤也是如此。这是相关的，因为一些结合靶向治疗和 CRT 的临床试验可能显示除 CRT 之外接受靶向药物的患者的抗肿瘤活性甚至更低，尽管没有统计学意义。

　　为了改善 HNSCC 患者的治疗结果，不同的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 与基于顺铂的 CRT 联合正在进行广泛的临床研究（NCT01737008、NCT01427478、NCT01824823、NCT02131155、NCT00442455、NCT00629226）。然而，与顺铂和 RT 联合测试的不同 TKI，即厄洛替尼、吉非替尼和拉帕替尼，在大多数试验中未能显示出生存率的改善，但导致毒性增加。我们的数据现在表明，索拉非尼可能通过改善肿瘤细胞失活来改善肿瘤控制。然而，到目前为止，还没有关于索拉非尼与基于顺铂的 CRT 联合治疗 HNSCC 的临床数据。一项调查三联组合的计划临床试验在入组前已被撤回（NCT00627835）。有来自单臂试验的数据表明索拉非尼单药治疗和与烷化剂（如卡铂和顺铂）联合治疗复发/转移性 HNSCC (RM-HNSCC)。总之，在大多数研究中，索拉非尼联合顺铂似乎具有令人鼓舞的疗效特征和可耐受的毒性。然而，在上述试验中观察到严重的副作用风险，如手足综合征 (HFS) 和骨髓抑制。因此，在应用索拉非尼时必须考虑到这些不良反应。在细胞水平上，我们可以在这里证明索拉非尼保护正常细胞免于被顺铂失活。这是否转化为体内环境中的正常组织保护还有待观察。

　　所有这些数据都提供了证据，表明多吉美/索拉非尼是一种很有前途的靶向药物，有可能被添加到基于顺铂的 CRT 中，因为它可以使治疗更有效且毒性更小。微信扫描下方二维码了解更多：