飞尼妥/依维莫司联合依西美坦治疗药物性间质性肺疾病

　　飞尼妥/依维莫司相关的间质性肺病 (ILD)（也称：肺炎）给医生带来了困难，因为很难将 ILD 与其他呼吸道症状的原因区分开来并决定安全的继续治疗。我们调查了肺功能测试 (PFT)、血浆生物标志物、依维莫司药代动力学和 FDG-PET 区分依维莫司相关 ILD 和其他呼吸问题原因以及预测 ILD 严重程度的能力。

　　患者和方法

　　包括开始使用依维莫司加依西美坦治疗晚期乳腺癌的女性。在基线和前 3 个月期间，呼吸系统症状、肺一氧化碳扩散能力的 PFT 校正血红蛋白 (DLCOc) 和用力肺活量、血清血浆生物标志物（包括 SP-D 和 YKL-40）、依维莫司谷浓度, 和18F-FDG-PET 被前瞻性记录。

　　结果

　　27 名（包括 29 名）患者可进行分析评估。15 名患者 (56%) 出现依维莫司相关的呼吸道症状或体征，4 名患者 (15%) 需要停用依维莫司并接受皮质类固醇治疗。DLCOc 的变化将 ILD 与其他诊断区分开来，敏感性为 0.91，特异性为 0.78。需要停用依维莫司的患者的 DLCOc 降低（非显着性）最大。血清 SP-D 和 YKL-40 可以区分 ILD 与其他诊断，敏感性分别为 0.83 和 0.83，特异性分别为 0.85 和 0.62。18F-FDG-PET 异常不先于临床症状。未发现 ILD 与依维莫司谷浓度之间的关系。

　　结论

　　这项研究表明，飞尼妥/依维莫司相关的 ILD 经常发生。DLCOc 的前瞻性监测与血清 SP-D 和 YKL-40 的测量相结合似乎有助于区分 ILD 与其他呼吸道症状的原因。

　　据我们所知，这是第一项调查药物诱导的 ILD 的前瞻性研究。我们证明，在接受飞尼妥/依维莫司治疗的 ABC 患者中，DLCOc 下降，血浆生物标志物 YKL-40 和 SP-D 似乎可以区分患有与未患有（疑似）ILD 的患者。DLCOc 在检测 ILD 方面显示出比 FVC 更好的诊断性能。对于（疑似）ILD 和其他原因，如恶性胸腔积液和呼吸道感染，DLCOc 下降的量似乎不同。然而，由于 DLCOc 是疾病严重程度的首要标志，因此需要对更多患者进行分析以确认 DLCOc 的鉴别能力。绝对 DLCOc 的快速下降可能是严重毒性导致治疗停止的一个令人担忧的指标。此外，这项研究表明，呼吸道症状的等级并不能很好地反映扩散能力的下降。因此，DLCOc 的测量可用作实质变化严重程度的指示。由于 PFT 与基线相比的变化比绝对值更能提供信息，因此 PFT 最好在基线和随访期间进行。

　　SP-D 是一种参与肺免疫和炎症调节以及表面活性剂稳态的蛋白质，之前已显示其在过敏性肺炎和特发性肺纤维化中的价值。YKL-40 参与炎症反应后的组织重塑，并与特发性肺纤维化、结节病和过敏性肺炎有关。然而，也已知 YKL-40 与乳腺癌标志物有关 。我们证明这些蛋白质在药物诱导的 ILD 中也会增加。SP-A、子宫珠蛋白、CCL18 和 LDH 在依维莫司诱导的 ILD 中没有显着增加。

　　飞尼妥/依维莫司谷浓度与（疑似）ILD 的发展之间没有相关性，而其他依维莫司相关毒性与谷浓度有关。这一观察结果与其他研究一致，这些研究表明 ILD 的发展与暴露无关。大多数（疑似）ILD 患者有 FDG-avid 肺部异常。然而，由于这些 FDG-PET 异常大多没有出现在临床症状之前，因此 FDG-PET 似乎对 ILD 没有显着的预测价值。

　　ILD 的发生率很高，56% 的患者出现依维莫司相关的呼吸系统问题，15% 的患者因药物引起的 ILD 不得不停止治疗。这种高发病率与早期研究形成对比，例如 BOLERO-2 ，这表明当意识高时 ILD 的发病率较高。此外，它说明 ILD 的发病率非常多变，因为没有普遍接受的诊断标准。值得注意的是，CT 异常或 DLCOc 降低的患者可能没有或只有轻微症状，大多数疑似 ILD 的患者继续使用依维莫司而没有进一步恶化。依维莫司停药和泼尼松龙治疗使我们的严重 ILD 患者的症状和 PFT 恢复良好。

　　总之，我们报告了飞尼妥/依维莫司相关 ILD 的高发病率，并前瞻性地表明 DLCOc、SP-D 和 YKL-40 为依维莫司引起的肺毒性的早期诊断提供了有价值的工具。如果在验证后，这些测试可以应用于临床算法，这可能有助于在可能的情况下让患者继续接受治疗，同时还可以防止药物引起的发病率。微信扫描下方二维码了解更多：