达克替尼(dacomitinib)在EGFR扩增的复发性胶质母细胞瘤中的活性

　　我们进行了一项多中心、2 阶段、开放标签、II 期试验，以评估达克替尼（dacomitinib）在成人复发性胶质母细胞瘤 (GB) 和表皮生长因子受体基因 (EGFR) 扩增伴或不伴变异 III (EGFR) 患者中的疗效和安全性。

　　方法：

　　首次复发的患者被纳入 2 个队列。队列 A 包括EGFR基因扩增但没有EGFRvIII 突变的患者。队列 B 包括具有EGFR基因扩增和EGFRvIII 突变的患者。给予达克替尼（45 mg/天）直至疾病进展/不可接受的不良事件（AE）。主要终点是 6 个月时的无进展生存期（PFS；RANO 标准）（PFS6）。

　　结果：

　　队列 A 中的 30 名患者和队列 B 中的 19 名患者被纳入研究。中位年龄为 59 岁（范围 39-81），65.3% 为男性，东部肿瘤协作组 0/1/2 表现状态分别为 10.2%/65.3%/24.5%。PFS6 为 10.6%（队列 A：13.3%；队列 B：5.9%），中位 PFS 为 2.7 个月（队列 A：2.7 个月；队列 B：2.6 个月）。4 名患者在 6 个月时无进展，3 名患者在 12 个月时无进展。中位总生存期为 7.4 个月（队列 A：7.8 个月；队列 B：6.7 个月）。最佳整体反应包括 1 个完全反应和 2 个部分反应（4.1%）。在 12 名患者中观察到疾病稳定（24.5%：队列 A 中 8 名，队列 B 中 4 名）。腹泻和皮疹是最常见的 AE；20 名 (40.8%) 患者经历了 3-4 级药物相关 AE。

　　结论：

　　达克替尼（dacomitinib）在伴有EGFR扩增的复发性 GB 中具有有限的单药活性。本试验中 4 名有反应的患者的详细分子特征有助于选择可以从达克替尼中受益的患者。

　　尽管靶向 GB 中的 EGFR 有基本原理，但泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂达克替尼在EGFR扩增的复发性 GB 患者中具有有限的单药活性。先前使用厄洛替尼或吉非替尼作为第一代口服 EGFR 抑制剂对复发 GB 中 EGFR 抑制的反应也令人失望。欧洲癌症研究和治疗组织的随机 II 期试验结果显示，包括 110 名患者（54 名接受厄洛替尼治疗，56 名接受化疗），厄洛替尼的 PFS6 为 12%，对照组为 24%手臂，两个手臂都有类似的操作系统。阿法替尼是一种新型 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，能够不可逆地阻断 EGFR 并抑制 HER2 和 HER4，结果在复发性 GB 中也呈阴性。

　　EGFR 抑制剂临床试验的主要问题之一是这些药物已在没有根据EGFR状态选择患者的情况下进行测试。事实上，迄今为止，只有 GEINO 开发的一项临床试验在根据EGFR状态选择患者后评估了 EGFR 抑制剂。在这项研究中，厄洛替尼在复发性 GB 中通过免疫组织化学检测了EGFRvIII 和 PTEN 的表达。该研究显示没有显着的活性，PFS6 为 20%，只有一个部分反应。

　　我们的临床试验结果表明，达克替尼（dacomitinib）在复发性 GB 中的活性有限，即使该药物被施用于具有EGFR扩增的选定人群。事实上，无论是在有EGFRvIII 突变的情况下还是在没有这种突变的情况下，dacomitinib 的给药都没有达到 PFS6 的预设阈值。使用达克替尼观察到的抗肿瘤活性与之前在非分子选择的复发性 GB 中使用可逆 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂的试验中观察到的相当。厄洛替尼单独或与化疗联合使用可实现 6%–25% 的部分缓解率，对 PFS 或 OS 影响不大。吉非替尼在复发性 GB 中的反应率为 0-13%，中位 PFS 为 2 个月，PFS6 为 9%-13%。

　　总之，在有或没有 vIII 突变的情况下，在复发性 GB 和EGFR扩增中施用达克替尼（dacomitinib）在两种情况下都显示出最小的活性。本试验中 4 名有反应的患者的详细分子特征有助于缩小达克替尼有效性的可能预测标志物。进一步的研究应该受益于对EGFR/PI3K/PTEN 状态的更深入的分子分析。微信扫描下方二维码了解更多：