他达拉非(Tadalafil)治疗杜氏肌营养不良症的研究

　　进行一项随机试验以检验主要假设，即每日一次口服他达拉非（Tadalafil），持续 48 周，可减轻杜氏肌营养不良症 (DMD) 男孩的行走能力下降。

　　方法：

　　331 名 7 至 14 岁服用糖皮质激素的 DMD 参与者被随机分配至他达拉非 0.3 mg·kg-1·d-1、他达拉非 0.6 mg·kg-1·d-1或安慰剂组。主要功效测量是 48 周后的 6 分钟步行距离 (6MWD)。次要功效测量包括北极星动态评估和定时功能测试。上肢表现 (PUL) 是预先设定的探索性结果。

　　结果：

　　他达拉非（Tadalafil）对主要结局没有影响：安慰剂组 6MWD 48 周下降 51.0 ± 9.3 m，低剂量他达拉非下降 64.7 ± 9.8 m（p= 0.307 对比安慰剂），高剂量他达拉非下降 59.1 ± 9.4 m （p= 0.538 vs 安慰剂）。他达拉非对次要结局也没有影响。在大于 10 岁的男孩中，与安慰剂相比，低剂量他达拉非的总 PUL 评分和肩部评分下降幅度较小。不良事件与已知的他达拉非安全性和 DMD 疾病状态一致。

　　结论：

　　他达拉非（Tadalafil）并没有减轻 DMD 男孩走动能力的下降。应考虑进一步研究以确认产生假设的上肢数据，并确定是否可以通过在 7 岁之前开始使用他达拉非来减缓行走能力下降。

　　在迄今为止最大的 DMD 临床试验和第一个探索上肢表现的试验中，48 周的他达拉非并未减轻接受标准糖皮质激素治疗的 7 至 14 岁 DMD 男孩的 6MWD 或其他行走能力指标的下降。然而，在一项对 10 岁以上男孩的预设亚组分析中，他达拉非与上肢功能下降幅度较小有关。

　　他达拉非（Tadalafil）没有导致行走能力明显稳定，这与试验的坚实临床前基础形成鲜明对比，该试验涉及 3 种不同的模型。在 mdx 小鼠中，促进 NO-cGMP 信号传导的多种遗传和药理学策略，包括 PDE5 抑制剂的短期或长期给药，显着改善了营养不良表型的许多特征。在 mdx 小鼠中，即使是短期服用他达拉非或西地那非也能消除下坡（离心）跑步机运动后的肌肉缺血、损伤和疲劳并且水平步行距离翻倍，鼠标相当于6MWD。长期服用西地那非可挽救营养不良的骨骼肌和心肌，并延长缺乏营养不良蛋白的斑马鱼的存活时间，长期服用他达拉非可改善毒性大动物金毛猎犬模型中的骨骼肌组织病理学并延缓心肌病的发作。

　　一项在 8 至 13 岁服用皮质类固醇的 DMD 男孩中进行的短期剂量研究为该临床试验提供了他达拉非的剂量。他达拉非以剂量依赖的方式改善了锻炼前臂肌肉的血流调节，而不影响静止前臂肌肉的血流。口服他达拉非的短期剂量为 0.5 或 1.0 mg/kg（分别接近勃起功能障碍或肺动脉高压的成人最大剂量）。为了在试验中过渡到每日一次给药，剂量降低了 30%，因为他达拉非具有较长的消除半衰期，因此会在血浆中积累。

　　基于目前的研究结果，尚不清楚营养不良的人类骨骼肌在运动期间有缺陷的血流调节是否仅仅是有缺陷的 nNOSμ信号传导的可靠生物标志物，还是仍然是可行的治疗目标。应考虑进一步的研究，以确认产生假设的上肢数据，并确定 DMD 的动态下降是否可以通过在 7 岁之前开始他达拉非来减缓。微信扫描下方二维码了解更多：