尼达尼布(nintedanib)治疗进行性纤维化间质性肺病的潜力

　　一部分患有纤维化间质性肺病 (ILD) 的患者会出现进行性表型，其特征是肺功能下降、生活质量恶化和早期死亡率。除特发性肺纤维化 (IPF) 外，尚无批准用于 ILD 纤维化的药物，并且支持当前治疗的证据基础不足。具有进行性表型的纤维化 ILD 在临床行为和导致疾病恶化的致病机制方面表现出共性。尼达尼布（nintedanib）是一种酪氨酸激酶的细胞内抑制剂，已被批准用于治疗 IPF，并且最近已被证明可降低与系统性硬化症相关的 ILD (SSc-ILD) 患者的肺功能下降率。体外数据表明，尼达尼布可抑制肺纤维化起始和进展的几个步骤，包括促炎和促纤维化介质的释放、纤维细胞和成纤维细胞的迁移和分化以及细胞外基质的沉积。尼达尼布还抑制血管细胞的增殖。对具有纤维化 ILD（如 IPF、SSc-ILD、类风湿性关节炎-ILD、过敏性肺炎和矽肺）特征的动物模型的研究表明，无论肺病理的触发因素如何，nintedanib 都具有抗纤维化活性。这表明尼达尼布抑制了纤维化发病机制中的基本过程。尼达尼布在 IPF 以外的进行性纤维化 ILD 患者中的试验（INBUILD）将于 2019 年报告结果。

　　尼达尼布（nintedanib）已在包括欧洲和美国在内的许多国家被批准用于治疗 IPF。成人的标准剂量是每天两次，每次 150 毫克。IPF 患者标准口服给药后稳态最大血浆浓度为~59–74 nmol·L-1。

　　尼达尼布（nintedanib）是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶向血小板衍生生长因子 (PDGF) 受体-α 和 -β、成纤维细胞生长因子 (FGF) 受体-1-3 和血管内皮生长因子 (VEGF) 受体-1-3 。尼达尼布与这些受体的 ATP 结合口袋竞争性结合，从而阻断细胞内信号传导。尼达尼布还抑制 Src 家族激酶淋巴细胞特异性酪氨酸蛋白激酶 (Lck)、集落刺激因子 (CSF)-1 受体 (CSF1R) 和 20 种其他激酶，中位抑制浓度 (IC50) 值 <100 nM 。尚未探索大多数这些激酶的酶促抑制对细胞功能的影响。

　　体外数据表明，尼达尼布可抑制肺纤维化发生和进展的多个步骤，这些步骤可能与进行性纤维化 ILD 患者的治疗有关。

　　尼达尼布（nintedanib）发挥抗炎活性，减缓纤维化的发生和进展

　　激活后，T 细胞释放促炎和促纤维化介质，这些介质被认为会启动和增强自身免疫性疾病中纤维化的进展。Lck 在 T 细胞刺激后被激活，是 T 细胞增殖和白细胞介素 (IL)-2 产生所必需的。在酶水平上，nintedanib 抑制 Lck 的活性，IC50为 16 nM 。此外，尼达尼布可抑制人外周血单核细胞或 T 细胞释放介质，包括 IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-12p70、IL-13 和干扰素-γ 。尼达尼布的效力在 IPF 患者接受标准剂量 150 mg 每天两次治疗的暴露范围内，这表明尼达尼布治疗在药物临床使用期间调节这些介质是可行的。

　　CCL18 是 M2 巨噬细胞极化的标志物，与纤维化 ILD 患者的疾病进展有关，包括 IPF、SSc 和 RA。已证明尼达尼布可防止促纤维化巨噬细胞极化。当暴露于 IL-4/IL-13 或 IL-4/IL-13 和 IL-6 混合物的人 THP-1 细胞分化的巨噬细胞用浓度为 100 nM 的尼达尼布处理时，CCL18 的释放显着减少。假定尼达尼布对 CSF1R 具有抑制活性，这已在酶水平上得到证实，IC50为 5 nM ，至少部分是造成这种减少的原因。最近的一项研究表明，尼达尼布 (0.01–1 μM) 可防止 CSF1 诱导的 CSF1R 磷酸化，显着降低 CCL2 的产生、巨噬细胞的粘附以及巨噬细胞与替代 M2a 巨噬细胞的极化。尼达尼布也被证明可以抑制单核细胞的替代激活。在 100 nM 浓度下，尼达尼布显着降低与巨噬细胞 CSF、IL-4 和 IL-13 一起孵育的人巨噬细胞的 M2 极化，如 CD163 和 CD206 平均荧光强度的变化所示，而 M1 标志物的表达没有变化。

　　尼达尼布（nintedanib）抑制进行性肺纤维化的基本过程

　　纤维细胞是纤维化 ILD 中肺成纤维细胞的来源，被认为可促进纤维化。尼达尼布已被证明可减弱纤维细胞的迁移、它们向成纤维细胞的分化以及培养的纤维细胞对成纤维细胞增殖的触发。活化的间质成纤维细胞是纤维化 ILD 发病机制中的关键效应细胞。尼达尼布可抑制由 PDGF、FGF、VEGF [42、43] 和血清 [44] 等刺激诱导的成纤维细胞增殖。尼达尼布也被证明可以降低 IPF 患者肺成纤维细胞的运动性并抑制用 PDGF 刺激的胶原凝胶中人肺成纤维细胞的收缩。这些影响不仅限于肺部：对 SSc 患者的真皮成纤维细胞进行的研究表明，尼达尼布可降低其 PDGF 和转化生长因子 (TGF)-β 诱导的增殖和迁移。

　　尼达尼布（nintedanib）抑制 TGF-β 诱导的成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化以及 TGF-β 刺激的肺成纤维细胞释放胶原蛋白。在 TGF-β 刺激下，周细胞（间充质来源的微血管壁细胞）可以实现肌成纤维细胞的特征并形成成纤维细胞病灶。当具有肌成纤维细胞特征的周细胞在脱细胞肺基质上培养时，尼达尼布已被证明可抑制纤连蛋白和胶原蛋白 1 的沉积。此外，尼达尼布可降低 IPF 患者原发性肺成纤维细胞的酶活性和基质金属蛋白酶 (MMP)-2 和 MMP 组织抑制剂 (TIMP)-2 的分泌，并在用 TGF-β1 激活的周细胞中增加 MMP-8、MMP-9 和 MMP-13 的表达，以及 MMP-2 和 MMP-9 的活性。在肺外，尼达尼布可减少 SSc 患者皮肤成纤维细胞的肌成纤维细胞分化和胶原蛋白释放。微信扫描下方二维码了解更多：