阿帕鲁胺(apalutamide)的临床研究数据

　　雄激素剥夺疗法（ADT）是晚期前列腺癌全身治疗的重要组成部分；然而，对 ADT 的抵抗是不可避免的。三项大型研究证明了新型雄激素受体 (AR) 靶向疗法在延长非转移性去势抵抗性前列腺癌 (nmCRPC) 患者的无转移生存期和症状进展时间方面的功效。恩杂鲁胺（Enzalutamide）和阿帕鲁胺（apalutamide）已被 FDA 批准用于 nmCRPC。

　　阿帕鲁胺是一种合成的绿柱石硫代乙内酰脲，在 AR 表达增加的情况下保留完全的 AR 拮抗剂活性。阿帕鲁胺是一种新型的第二代 AR 拮抗剂，其在体内和动物模型中对 AR 的亲和力比比卡鲁胺高 7 到 10 倍。阿帕鲁胺抑制 AR 的核转位，并在 AR 表达的情况下抑制 AR 与雄激素反应样元件的结合。Apalutamide 在过度表达 AR 的前列腺癌细胞系中没有表现出激动剂活性，如在转移性去势抵抗性前列腺癌中一样。在携带 LNCaP/AR 异种移植肿瘤的 10 只去势免疫缺陷小鼠中，阿帕鲁胺导致 ≥50% 的肿瘤消退，而比卡鲁胺仅在 10 只小鼠中的一只中导致 ≥50% 的肿瘤消退。Clerg 等人比较了恩杂鲁胺和阿帕鲁胺在人 CRPC 小鼠异种移植模型中的剂量，结果表明阿帕鲁胺的最大治疗反应在 30 毫克/公斤/天时达到，而相同的反应需要 100 毫克/公斤/天的恩杂鲁胺和更高的稳态血浆浓度。恩杂鲁胺和阿帕鲁胺对大脑中的 GABA 受体具有低亲和力。然而，与恩杂鲁胺相比，阿帕鲁胺的稳态水平比恩杂鲁胺低四倍，表明与恩杂鲁胺相比，其致癫痫潜能较低且中枢神经系统不良反应较少。

　　阿帕鲁胺的第一项人体 I 期试验招募了 30 名进行性转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者。该试验的主要目的是评估药代动力学 (PK)、安全性、耐受性，并确定推荐的 II 期剂量 (RP2D)。共纳入 30 名患者，中位年龄为 68 岁 (45-81)，基线中位 PSA 为 42 ng/mL (2.3-326.6)。按照传统的 3+3 设计，在 28 天的周期中，患者被依次分配到递增剂量水平的阿帕鲁胺。阿帕鲁胺的起始剂量为每天一次 30 mg。最常见的任何原因的不良反应是疲劳 (47%)、背痛 (30%)、腹泻 (30%)、关节痛 (24%)、恶心 (26%) 和呼吸困难 (29%)，所有这些都是是1-2年级。只有 3 名患者 (9%) 出现 3 级不良反应，包括腹痛、恶心和关节痛。在 12 周时，30 名患者中有 14 名（46.7%）的 PSA 与基线相比下降 ≥50%。12 周时 PSA 与基线的中位变化为 -43.2%（范围，-98.6% 至 120.6%），研究的最大中位下降为 -62.7%（范围，-99.8% 至 16.7%）。10 名患有基线可测量软组织疾病的患者中有 5 名（50%）表现出疾病稳定 > 6 个月。一名患者 (10%) 经历了疾病进展，四名患者 (40%) 有不确定的反应。阿帕鲁胺吸收迅速，给药后 2-3 小时血浆浓度达到峰值。阿帕鲁胺的峰浓度和 AUC 与剂量成正比。阿帕鲁胺的 RP2D 剂量为每天 240 毫克。基于这些数据，一项 II 期多中心、多队列研究启动了三组不同的患者：1) 高危 nmCRPC，2) 未接受过化疗和未接受过醋酸阿比特龙/泼尼松的 mCRPC，以及 3) 醋酸阿比特龙后进行性 mCRPC加泼尼松。在高危 nmCRPC 队列（PSA≥8 ng/mL，PSA-DT≤10 个月或两者兼有）中，51 名患者入组。阿帕鲁胺的给药剂量为每天口服 240 mg。主要终点是治疗后 PSA 相对于基线的百分比变化在 12 周（或更早对于那些停止治疗的人）和研究中任何时间的最大变化。次要终点是 PSA 进展时间 (TTPP) 和 MFS。入组患者的中位年龄为 71 岁 (51-88)，57% 的患者 Gleason 评分≤7，35% 的 Gleason 评分为 8-10，基线 PSA 水平为 10.7 ng/mL (0.5-201.7)，以及45%的患者PSA-DT≤10个月。在 12 周时，89% 的 PSA 下降≥50%。中位 TTPP 为 24 个月（95% CI，16.3 个月 - 未达到）；未达到中位 MFS（95% CI 33.4 个月 - 未达到）。22% 的患者因疾病进展停用阿帕鲁胺，18% 的患者因不良反应停用。最常见的不良反应是疲劳（61%）；然而，只有 4% 的患者经历了 3 级疲劳。高风险 nmCRPC 队列的阳性结果导致了国际 III 期、双盲、安慰剂对照试验 (SPARTAN)，该试验在 PSA-DT ≤10 个月的高风险 nmCRPC 患者中评估了阿帕鲁胺。主要终点是 MFS。次要终点是转移时间、无进展生存期 (PFS)、症状进展时间、OS 和开始细胞毒性化疗的时间。探索性终点包括 TTPP（根据前列腺癌工作组 2 标准定义为从随机化到 PSA 进展的时间），PSA 反应率、患者报告的结果和第二次 PFS。第二个 PFS 定义为在转移性去势抵抗性疾病的第一次后续治疗期间，从随机化到研究者评估的疾病进展（PSA 进展、影像学检测到转移性疾病、症状进展或其任何组合）的时间原因。

　　共有 1207 名患者以 2:1 的方式随机接受每天 240 mg 的阿帕鲁胺（阿帕鲁胺组 807 人）或安慰剂（安慰剂组 401 人），并且在研究期间，两组均继续接受 ADT。患者按 PSA-DT（<6 个月或 ≥6 个月）、使用骨保留剂和淋巴结状态分类为 N0 或 N1 进行分层。患者的中位年龄为 74 岁（范围 48-97 岁），71.3% 的 PSA-DT ≤6 个月，10.0% 使用保骨剂，83.6% 为 N0 淋巴结状态。大多数患者（73.1%）之前曾使用过第一代 AR 拮抗剂。在计划的初步分析中，与安慰剂相比，阿帕鲁胺显示 MFS 显着改善（40.5 个月 vs 16.2 个月；死亡或转移的 HR：0.28，95% CI 0.23–0.35；p<0.001)。同样，阿帕鲁胺组的中位 PFS 为 40.5 个月，安慰剂组为 14.7 个月（HR：0.29；95% CI 0.24-0.36；p<0.001）。在其他探索性终点中，阿帕鲁胺与改善 TTPP（HR：0.06；95% CI 0.05-0.08；p<0.0001）、症状进展时间（HR：0.45；95% CI 0.32-0.63；p<0.001）和开始细胞毒性化疗的时间（HR：0.44；95% CI 0.29–0.66）。在阿帕鲁胺组 90% 的患者中观察到 PSA 反应率（下降≥50%），而安慰剂组为 2%。阿帕鲁胺组的患者与安慰剂组的患者一样，报告了稳定的整体健康相关生活质量。阿帕鲁胺组的第二次 PFS 明显长于安慰剂组（HR：0.49；95% CI 0.36-0.66）。值得注意的是，OS 数据在发表时还不成熟，但阿帕鲁胺显示 OS 有改善的趋势，HR 为 0.70。值得注意的是，SPARTAN 试验中的一项探索性里程碑分析表明，在 6、9 和 12 个月发生转移的高危 nmCRPC 中，MFS 和 OS 之间存在关联（Spearman 相关系数：0.62；p<0.0001）。

　　阿帕鲁胺组与安慰剂组最常见的不良反应是疲劳（31.3% 对 21.4%）、高血压（39.1% 对 31.6%）、皮疹（29% 对 5.8%）、腹泻（21.3% 对 15.6%） %）和下降（17.3% 对 9.8%）。阿帕鲁胺组 45.1% 的患者观察到显着（3 级或 4 级）不良事件，而安慰剂组为 34.2%。由于不良反应，10.6% 的患者停用阿帕鲁胺，而安慰剂组为 7%。阿帕鲁胺组的治疗相关死亡率为 1.2%，而安慰剂组为 0.3%。基于 MFS 的改善，FDA 于 2018 年 2 月 14 日批准阿帕鲁胺用于治疗 nmCRPC 患者。

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