他拉唑帕尼/他拉唑帕利在卵巢癌及其他领域的应用

　　遗传复杂性和 DNA 损伤修复缺陷在不同的癌症类型中很常见，并且可以诱导肿瘤特异性的脆弱性。聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP) 抑制剂通过合成杀伤力利用 DNA 修复途径中的缺陷，并已成为有前景的抗癌疗法，尤其是在含有有害生殖系或体细胞乳腺癌易感基因 (BRCA) 突变的肿瘤中。然而，PARP 抑制剂的效用可以扩展到种系BRCA1/2之外在存在 DNA 修复抑制剂的情况下，通过使用细胞毒剂引起 DNA 损伤来突变癌症。美国食品药品监督管理局（FDA）批准的PARP抑制剂包括奥拉帕尼、鲁卡帕尼和尼拉帕尼，而维利帕尼处于临床开发后期。他拉唑帕尼/他拉唑帕利抑制PARP催化活性，将PARP1/2捕获在受损DNA上，已获美国FDA批准用于治疗转移性胚系BRCA1/22018 年 10 月发生了突变的乳腺癌。他拉唑帕尼的副作用更类似于传统的化疗药物，而不是其他临床批准的 PARP 抑制剂。

　　与其他 PARP 抑制剂相比，支持他拉唑帕尼/他拉唑帕利专门用于治疗上皮性卵巢癌（EOC）的证据有限，并且仍处于临床开发的早期阶段。然而，一些研究评估了他唑帕尼在几种实体瘤中的活性。按时间顺序，他拉唑帕尼治疗在 2017 年的两部分 I 期首次人体试验中进行了评估，试验对象为生殖系BRCA1/2突变的晚期或复发性实体瘤或选定的散发性癌症 (NCT01286987) 。34 名卵巢癌患者被纳入 9 个队列，每天接受 25-1100 μg 的剂量。在每天 ≥ 60 μg 的剂量下观察到持续的 PARP 抑制。推荐的 MTD 为每天 1 毫克。17名 BRCA1/2患者以每天至少 0.1 mg 的剂量治疗突变高级别浆液性 EOC，放射学、生化和临床获益反应分别达到 44%、70% 和 82%。达到的中位 PFS 为 36.4 周。在BRCA1/2患者中，他唑帕尼的 ORR 为 50% (7/14)。超过 2 年的治疗期间的耐受性是合理的。30% 的患者出现疲劳、恶心和脱发，其次是骨髓抑制相关剂量减少 (15%) 和 3/4 级贫血 (13%)、血小板减少 (14%) 和中性粒细胞减少 (6%)。没有患者因为毒性而永久退出治疗。

　　2017 年，Dhawan 等人发表了一项关于他拉唑帕尼/他拉唑帕利与卡铂联合治疗实体瘤患者的安全性和有效性的 I/II 期试验结果，无论胚系突变状态如何。24 名入组患者中有 2 名 (8%) 被诊断为 EOC，20% 有BRCA1/2突变。3/4 级毒性包括疲劳 (13%)、中性粒细胞减少 (63%)、血小板减少 (29%) 和贫血 (38%)。中性粒细胞减少在种系BRCA携带者中更为突出。在BRCA突变的患者中，三名患者 (14%) 表现出 PR 或 CR。在 21 名可评估的患者中，11 名（52%）的患者病情稳定（范围 7-22 周；中位数 10.5 周）。

　　此外，POSITION 是一项 I 期研究，评估他拉唑帕尼对 IIIA-IV 期卵巢癌患者 DNA 拷贝数、RNA 表达和蛋白质水平的影响 (NCT02316834)。此外，两项试验已被撤回。NCT02326844是一项关于他拉唑帕尼的 II 期单臂研究，用于治疗复发性BRCA1/2突变卵巢癌的女性，这些女性在获得缓解后在先前的 PARP 抑制剂治疗中取得了进展。其基本原理是确定用另一种 PARP 抑制剂再次攻击是否可以诱导进一步的临床反应。最后，一项撤回的 II 期随机研究，NCT02836028，已计划在BRCA突变或 HR 缺陷复发性卵巢癌患者中比较 他拉唑帕尼单一疗法与他拉唑帕尼与替莫唑胺的疗效和安全性。

　　在实体瘤中，他拉唑帕尼/他拉唑帕利主要用于乳腺癌的研究。在 2017 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，展示了 EMBRACA 研究 (NCT01945775) 的结果。这项开放标签、随机、双臂、III 期试验比较了他拉唑帕尼与医生选择的化疗方案（包括艾日布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨）的疗效和安全性。患有晚期和不可切除或转移性HER2阴性乳腺癌和胚系BRCA1/2突变的患者以 2:1 的比例被随机分配到 他拉唑帕尼1 mg 每天一次 (n= 287) 或化疗 (n= 144)。主要终点是 PFS，而次要终点包括安全性、OS、ORR、临床受益率 (CBR)、24 周和生活质量测量。在 14.5 个月的随访中，他拉唑帕尼和化疗组的中位 PFS 分别为 8.6 和 5.6 个月（HazR 0.54，95% CI 0.41-0.71；p< 0.0001）。这代表疾病进展风险降低了 46%，而所有关键的次要疗效终点均证明了他拉唑帕尼治疗的益处。与对照组相比，他拉唑帕尼队列的 ORR 是对照组的两倍多（化疗为 62.6% 对 27.2%；p< 0.0001）。这种益处是一致的，与激素受体表达、 BRCA无关突变状态、先前的全身治疗和颅内疾病史。他拉唑帕尼一般耐受性良好；尽管如此，他拉唑帕尼的 3/4 级骨髓抑制高于化疗（55% vs 39%），但仍可通过调整剂量或延迟治疗来控制。与先前报道的NCT01286987他拉唑帕尼剂量递增研究相比，这种 3/4 级血液学毒性在 EMBRACA 中更为突出。尽管如此，在 Dhawan 等人的研究中，他拉唑帕尼与卡铂的组合。与较高的 3/4 级中性粒细胞减少症发生率（63%）相关。与化疗相比，他拉唑帕尼的非血液学毒性最小，患者经历的 3/4 级胃肠道副作用更少（分别为 5.6% 和 11.9%）。FDA 根据 EMBRACA 研究的结果授予了他拉唑帕尼的优先审评资格。

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