他拉唑帕尼(talazoparib)对晚期实体瘤患者心脏复极的影响

　　本研究的目的是通过评估校正的 QT 间期 (QTc) 来评估他拉唑帕尼talazoparib (1 mg 每天一次) 对晚期实体瘤患者心脏复极的影响和检查血浆他拉唑帕尼浓度之间的关系和 QTc。在这项开放标签的 1 期研究中，患者在基线时有连续的 12 导联心电图记录，随后是时间匹配的连续心电图记录，并在治疗日在给药前和给药后 1、2、4 和 6 小时收集他唑帕尼血浆药代动力学样本在第 1 天和第 22 天以及第 2 天服用他拉唑帕尼talazoparib 之前。将心电图记录提交给独立的中央审查，其中一式三份 10 秒心电图，在药代动力学样品前 15 分钟提取，评估 RR、PR、QRS 和 QT 间期和心电图形态.使用 Fridericia's (QTcF) 和 Bazett's (QTcB) 公式对 QT 间期进行心率校正。线性混合效应模型用于检查 QTc 和 RR 间期从基线的变化和血浆他唑帕尼浓度之间的关系。37 名患者接受了他唑帕尼。QTcF 与时间匹配基线的平均变化范围为 -3.5 至 6.9 ms，在第 22 天给药后 1 小时变化最大。PR、QRS、QTcB、QTcF 或 RR 间期、心率或 ECG 没有临床相关变化观察到形态。没有观察到对心率或 QTc 的浓度依赖性影响。未报告因不良事件导致的死亡、永久治疗中断。他拉唑帕尼（1 mg，每天一次）对心脏复极没有临床相关影响。线性混合效应模型用于检查 QTc 和 RR 间期从基线的变化和血浆他唑帕尼浓度之间的关系。

　　在进行这项研究之前，已经在体外安全药理学评估、比格犬临床前动物毒性研究和人体临床试验中的常规药物警戒中研究了他拉唑帕尼对心脏复极的影响。体外研究表明，他拉唑帕尼talazoparib 对人类 Ether-à-go-go 相关基因(hERG) 钾通道（辉瑞公司，存档数据）的显着抑制潜力较低，后者在心脏复极中起核心作用。在他拉唑帕尼talazoparib 在比格犬中进行的 28 天和 13 周的临床前毒性研究中，ECG 评估显示心脏电活动（PR、QRS、QT、QTc 或 RR 间期和心率）的几个测量值没有药物相关变化，并且没有节律异常或心电图定性变化（辉瑞公司，存档数据）。在对晚期或复发性实体瘤患者进行每日一次 talazoparib 的首次人体 1 期试验中，在基线和基线后心电图记录的 96 名患者中，一名患者的基线后 QTcF 超过 500 ms，一名患者QTcF 从基线增加超过 60 毫秒（辉瑞公司，存档数据）。这些观察结果共同表明，他拉唑帕尼 QT 延长或促心律失常作用的风险较低。与之前的评估一致，本研究，

　　根据 ICH E14 指南，对 QTc 延长的监管关注阈值水平是围绕 QTc 的最大时间匹配平均效应的一侧 95% 置信区间的上限小于 10 ms而小于 20 ms 的阈值水平被广泛接受用于肿瘤药物。在用他拉唑帕尼 1 mg QD 治疗后，QTcF 和 QTcB 与时间匹配基线的平均变化的单侧 95% 置信区间上限在所有标称 ECG 采集时间点均小于 12 ms。在 ECG 分析人群中，没有患者的基线后绝对平均最大 QTcF 或 QTcB 超过 500 毫秒，或者 QTcF 或 QTcB 从时间匹配基线的增加超过 60 毫秒。一名 (3%) 患者的新 QTcF 值和两名 (5%) 患者的新 QTcB 值介于 480 和小于或等于 500 ms 之间。未观察到 PR、RR 或 QRS 间期或心率的临床相关变化，未观察到新的 ECG 形态异常，研究中未报告 MedDRA 系统器官分类心脏首选术语定义的不良事件。总的来说，这些结果表明他拉唑帕尼对 QTc 缺乏临床相关作用。

　　他拉唑帕尼Talazoparib 1 mg QD 通常耐受性良好，总体毒性可控，无死亡，无剂量减少，无因不良事件而永久停药，且未报告特别关注的不良事件。

　　结论

　　在晚期实体瘤患者中，他拉唑帕尼talazoparib在治疗剂量为 1 mg QD 时对 QTc 延长没有临床相关影响。该药物的耐受性普遍良好，没有患者因不良事件永久停止治疗。微信扫描下方二维码了解更多：