RET融合是 1% 至 2% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 的致癌驱动因素。在RET融合阳性 NSCLC 患者中，选择性 RET 抑制的有效性和安全性尚不清楚。我们在赛尔帕替尼（selpercatinib）的 1-2 期试验中招募了既往接受过铂类化疗的晚期RET融合阳性 NSCLC 患者和先前未接受过单独治疗的患者。主要终点是由独立审查委员会确定的客观反应（完全或部分反应）。次要终点包括缓解持续时间、无进展生存期和安全性。
结果
在前 105 名连续入组的RET患者中以前至少接受过铂类化疗的融合阳性 NSCLC，客观缓解的百分比为 64%（95% 置信区间 [CI]，54 至 73）。中位缓解持续时间为 17.5 个月（95% CI，12.0 至无法评估），63% 的缓解持续中位随访 12.1 个月。在 39 名既往未经治疗的患者中，客观反应的百分比为 85%（95% CI，70 至 94），90% 的反应在 6 个月时持续。在入组时有可测量的中枢神经系统转移的 11 名患者中，有客观颅内反应的百分比为 91%（95% CI，59 至 100）。3 级或更高级别最常见的不良事件是高血压（14% 的患者）、丙氨酸氨基转移酶水平升高（12%）、天冬氨酸氨基转移酶水平升高（10%）、低钠血症（6%）和淋巴细胞减少（6%）。531 名患者中共有 12 名 (2%) 因药物相关不良事件而停用 selpercatinib。
结论
赛尔帕替尼（selpercatinib）具有持久的疗效，包括颅内活性，对以前接受过铂类化疗的RET融合阳性 NSCLC 患者和以前未经治疗的患者主要具有低级毒性作用。
据估计，每年RET融合导致的全球肺癌负担超过 10,000 例。RET融合于 2012 年首次在肺癌中发现。当时，临床上只有卡博替尼和凡德他尼等具有一定程度的临床前抗 RET 活性的多激酶抑制剂可用。这些药物在RET患者的临床试验中被重新利用和研究融合阳性肺癌。不幸的是，这些药物与有限的反应和有限的反应持久性有关，可能是因为药代动力学特征差和非 RET 激酶抑制导致的大量副作用。例如，在卡博替尼的 2 期试验中，有客观反应的患者百分比为 28%，中位无进展生存期仅为 6 个月，73% 的患者需要调整剂量。
2017 年 selpercatinib 的初步临床试验为探索选择性 RET 抑制剂在这一基因定义的肺癌亚组中的疗效和安全性提供了机会。赛尔帕替尼在RET融合阳性肺癌患者中具有快速和持久的抗肿瘤活性，这些结果超过了以前使用多激酶抑制剂所达到的结果。这些发现确立了RET融合作为肺癌的真正和临床可操作的驱动因素。患者获得了有意义的益处，尽管 56% 的患者曾接受过至少三种既往全身疗法的大量预处理，而 55% 的患者曾接受过免疫疗法。尽管如此，接受 selpercatinib 的患者中有 64% 有客观反应，包括持久反应。在先前未治疗的患者中，85% 有反应，而且反应似乎是持久的，尽管该亚组患者的随访期不到 1 年。
在我们的试验中，赛尔帕替尼的活性与靶向治疗 NSCLC 患者的活性大致相似，这些患者具有其他已确定的致癌驱动因素（即EGFR突变、ALK、ROS1、或NTRK融合），其中酪氨酸激酶抑制剂已被确立为一线治疗。此外，鉴于RET融合阳性肺癌患者脑转移的高估计终生风险，尽管在我们的试验中观察到的脑转移发生率低于之前的试验。Selpercatinib 也主要与低级毒性作用有关；这一发现与其 RET 选择性特征一致，并且缺乏大量的脱靶活性。大多数与治疗相关的不良事件不需要中断或修改剂量。最常见的 3 级不良事件可通过调整剂量来逆转；这一发现表明长期治疗是可行的，特别是考虑到使用 selpercatinib 观察到的反应，剂量低至每天一次 20 mg。只有 2% 的患者因为药物相关的不良事件而停用了赛尔帕替尼。
赛尔帕替尼在RET融合阳性肺癌患者中具有显着的抗肿瘤活性，包括接受 selpercatinib 作为一线治疗的患者、之前至少接受过铂类化疗的患者以及脑转移患者。对于接受赛尔帕替尼作为一线治疗的患者，该患者队列的随访时间比之前至少接受过基于铂类化疗的患者的随访时间短，但大多数患者在开始治疗后 1 年以上仍能继续缓解治疗。无论之前是否接触过抗 PD-1 或抗 PD-L1 药物或多激酶抑制剂，均观察到抗肿瘤活性。继续实施分子筛选策略，包括检测RET的能力融合对于识别可能受益于 selpercatinib 的 NSCLC 患者至关重要。
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