迈吉宁/曲美替尼通过靶向ABCB1转运蛋白调节癌症多药耐药性

　　三磷酸腺嘌呤 (ATP) 结合盒 (ABC) 转运蛋白的过度表达是癌细胞中多药耐药 (MDR) 的主要原因之一。曲美替尼（迈吉宁）是一种新型特异性小分子促分裂原激活的细胞外信号调节激酶（MEK）抑制剂，目前在临床上用于治疗黑色素瘤。在这项研究中，我们研究了曲美替尼对 ABC 转运蛋白介导的 MDR 的影响。曲美替尼显着增强了两种 ABCB1 底物长春新碱和多柔比星对过度表达 ABCB1 而不是 ABCC1 和 ABCG2 的癌细胞的生长抑制、细胞周期停滞和诱导细胞凋亡的作用。此外，曲美替尼没有改变非 ABCB1 底物顺铂的敏感性。机械地，曲美替尼有效阻断 ABCB1 的药物外排活性，增加罗丹明 123 和多柔比星的细胞内积累，并在不改变 ABCB1 表达的情况下刺激 ABCB1 的 ATP 酶。重要的是，曲美替尼显着增强了长春新碱对裸鼠中 ABCB1 过表达癌细胞异种移植物的作用。预测的结合模式显示了曲美替尼在 ABCB1 的大药物结合腔内的疏水相互作用。因此，我们的研究结果可能对使用曲美替尼进行癌症治疗的联合治疗具有重要意义。曲美替尼显着增强了长春新碱对裸鼠 ABCB1 过表达癌细胞异种移植物的作用。预测的结合模式显示了曲美替尼在 ABCB1 的大药物结合腔内的疏水相互作用。因此，我们的研究结果可能对使用曲美替尼（迈吉宁）进行癌症治疗的联合治疗具有重要意义。曲美替尼显着增强了长春新碱对裸鼠 ABCB1 过表达癌细胞异种移植物的作用。预测的结合模式显示了曲美替尼在 ABCB1 的大药物结合腔内的疏水相互作用。因此，我们的研究结果可能对使用曲美替尼进行癌症治疗的联合治疗具有重要意义。

　　靶向治疗是目前癌症治疗的主要策略之一，通过抑制癌症生长所需的特定分子靶点来抑制癌细胞的生长。小分子药物是靶向治疗的主要类别。迄今为止，已有多个用于癌症靶向治疗的小分子药物成功应用于临床，如用于慢性粒细胞白血病的BCL-Abl抑制剂伊马替尼和达沙替尼，用于非小细胞肺癌的表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂吉非替尼和厄洛替尼，血管表皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂索拉非尼和舒尼替尼治疗肾细胞癌等。然而，新出现的文献表明，除了靶点突变外，ABC转运蛋白的过表达可能有助于对这些小分子药物产生耐药性。我们和其他人报告了几种小分子药物，包括伊马替尼、达沙替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、索拉非尼、舒尼替尼、拉帕替尼、阿帕替尼、阿法替尼等，是ABCB1或ABCG2的底物或调节剂。因此，在临床应用这些小分子与ABCB1-或ABCG2-底物制剂时，应注意这些制剂的血浆浓度和组织分布，可能相互干扰，产生意想不到的不良反应。 此外，有必要研究用于癌症靶向治疗的新型小分子与ABC转运蛋白的相互作用。

　　在本研究中，我们发现曲美替尼（迈吉宁）显着增强了长春新碱和多柔比星对过度表达 ABCB1 而非 ABCC1 和 ABCG2 癌细胞生长抑制、细胞周期停滞和诱导细胞凋亡的作用。机制上，曲美替尼有效阻断 ABCB1 的药物外排活性，增加罗丹明 123 和阿霉素的细胞内积累，并刺激 ABCB1 的 ATP 酶而不改变 ABCB1 的表达，表明曲美替尼可能作为 ABCB1 的底物来抑制其功能.这与最近的一份出版物一致，该出版物表明 ABCB1 在限制曲美替尼的脑分布中起重要作用，表明曲美替尼是 ABCB1 的底物。因此，当曲美替尼与 ABCB1 底物药物在体内给药时，这些药物的安全性和有效性可能会相互影响。在我们的案例中，曲美替尼与长春新碱的组合显着抑制了裸鼠中过表达 ABCB1 的异种移植肿瘤的生长，而没有体重减轻，这表明本文的组合方案是安全有效的。此外，据报道，使用拉帕替尼或帕尼单抗和曲妥珠单抗的联合治疗可增强曲美替尼对患者来源的胰腺癌异种移植物生长的抑制作用。曲美替尼还增强了 5-氟尿嘧啶对人结肠癌细胞的疗效，并且与二甲双胍对 NRAS 突变癌症的细胞活力和肿瘤生长具有协同作用。在一项针对 31 名晚期实体瘤患者的 Ib 期研究中，曲美替尼与吉西他滨联合给药是可行的，并且曲美替尼（迈吉宁）的添加可能会增加吉西他滨相关的骨髓抑制，尽管药代动力学表明这两种药物的联合暴露量没有变化。然而，在以下对 160 名先前未治疗的转移性胰腺癌患者进行的 II 期研究中，将曲美替尼添加到吉西他滨并没有提高总生存期、无进展生存期、总缓解率和缓解持续时间。在缺乏 V600 BRAF 突变的黑色素瘤患者的 I 期试验中，曲美替尼可以安全地与每周一次的紫杉醇一起使用完整的单药剂量，在 I 期试验中有望实现无进展和总生存期。与曲美替尼和 mTOR 抑制剂依维莫司同时治疗导致频繁的治疗相关不良事件，在 67 名晚期实体瘤患者的 Ib 期试验中，药效学数据并未表明这两种药物之间的药物相互作用。在一项针对 20 名实体瘤和多发性骨髓瘤患者的 I 期研究中，曲美替尼联合 AKT 抑制剂 afuresertib 在每日连续给药时耐受性较差，但在间歇给药方案中可耐受。在另一项针对 113 名晚期实体瘤患者的 Ib 期试验中，曲美替尼和 PI3K 抑制剂 buparlisib 联合治疗对 KRAS 突变卵巢癌患者显示出有希望的抗肿瘤活性，但由于频繁的剂量中断，该组合的长期耐受性具有挑战性和降低毒性 。总之，曲美替尼与其他抗癌药物的组合，尤其是 ABCB1 底物化疗药物，需要在临床前模型或临床试验中进一步研究。

　　综上所述，我们的结果表明，曲美替尼（迈吉宁）通过直接阻断 ABCB1 的药物外排功能，在体外和体内显着拮抗 ABCB1 介导的癌症 MDR ，这得到了预测的结合模式的支持，该结合模式显示了曲美替尼在大范围内的疏水相互作用。 ABCB1的药物结合腔。因此，我们的研究结果可能对使用曲美替尼进行癌症治疗的联合治疗具有重要意义。微信扫描下方二维码了解更多：