曲美替尼(Mekinist)的反应性

　　恶性黑色素瘤是一种高度侵袭性的皮肤癌，导致大多数与皮肤癌相关的死亡。最近对黑色素瘤异质性的洞察表明，可能需要更个性化的治疗来克服耐药性并改善患者护理。为此，需要确定能够准确预测治疗反应性的可靠分子特征。在这项研究中，我们对一组 24 个具有不同疾病相关突变的黑色素瘤细胞系进行了多重磷酸蛋白质组学分析，以预测对 MEK 抑制剂曲美替尼（Mekinist）的反应性。在多变量统计分析和多维模式识别算法的支持下，可以高精度预测单个细胞系对曲美替尼的反应性（预测正确率为 83%），与突变状态无关。我们还成功地采用这种方法来具体预测单个黑色素瘤细胞系是否对曲美替尼敏感。我们的预测表明，将 MEK 抑制与 c-JUN 和/或 FAK 的选择性靶向结合，使用基于 siRNA 的消耗或药理学抑制剂，使耐药细胞系致敏并显着提高治疗效果。我们的研究表明，多重蛋白质组学分析与模式识别方法相结合，可以在未来帮助个性化基于曲美替尼的治疗决策。使用基于 siRNA 的耗竭或药理抑制剂，致敏抗性细胞系并显着增强治疗效果。我们的研究表明，多重蛋白质组学分析与模式识别方法相结合，可以在未来帮助个性化基于曲美替尼的治疗决策。使用基于 siRNA 的耗竭或药理抑制剂，致敏抗性细胞系并显着增强治疗效果。我们的研究表明，多重蛋白质组学分析与模式识别方法相结合，可以在未来帮助个性化基于曲美替尼的治疗决策。

　　除了相应分层患者的 BRAF V600E 抑制剂外，黑色素瘤患者对 MAPK 家族抑制剂的反应高度异质。为了改进此类靶向治疗并进一步个性化治疗，需要能够更可靠地预测个体患者的药物反应性的生物标志物或生物标志物特征。在这里，我们提出了一种基于磷蛋白分析的新分层方法的临床前概念验证，该方法可以预测黑色素瘤细胞中对 MEK 抑制剂曲美替尼（Mekinist）的治疗反应，同时提供解决方案以特异性克服曲美替尼反抗。我们未来的方法可能有潜力补充目前最先进的 BRAF 和 NRAS 突变状态的基因分析，并有助于更准确地定义对个体患者施用的激酶抑制剂组合。因此，磷蛋白模式的异质性和复杂性，可能表明多种信号转导途径的活性，可以为已建立的遗传分析增加价值。然而，需要注意的是，除了肿瘤间的差异外，肿瘤内的异质性也有助于治疗成功。捕获磷蛋白模式的肿瘤内在差异，例如，可能来自肿瘤微环境的差异或肿瘤内在突变负荷的异质性，将为进一步改善长期治疗成功的预后提供空间。

　　磷蛋白分析、多变量统计和模式识别的结合能够识别 BRAF 突变黑色素瘤细胞系组中的曲美替尼（Mekinist）无反应者，并同时提供改善反应的解决方案。这是值得注意的，因为大约 20% 的 BRAF 突变黑色素瘤患者由于内在耐药性而对 MAPK 抑制剂治疗没有反应。RAS 驱动突变通常被认为是不可治疗的，并且代表了黑色素瘤管理中未满足的医疗需求。目前，MEK 抑制剂正在针对 NRAS 突变的黑色素瘤进行临床研究，这里介绍的分层方法可以帮助确定那些可能从曲美替尼治疗中受益的患者亚群。如果此处介绍的方法能够成功识别依赖于 MAPK 通路激活但不存在 BRAF 或 NRAS 突变的肿瘤，那么成功预测这些队列对 MEK 抑制剂（如曲美替尼）的反应将进一步扩大未来患者的数量可以从基于 MEK 抑制剂的疗法中受益。

　　c-JUN 和 FAK 是已知的细胞生长和增殖调节剂，并且在所研究的激酶中，它们似乎是黑色素瘤细胞亚群中曲美替尼（Mekinist）反应性的关键抑制因子。c-JUN 以前与黑色素瘤的发展有关，最近的研究确实将 c-JUN 确定为黑色素瘤中 BRAF/MEK 抑制剂反应性的重要共同调节剂。通过在 BRAF 或 NRAS 突变的黑色素瘤中共同靶向 JNK/c-JUN 通路，我们可以使先前耐药的细胞对曲美替尼敏感，进一步证实 c-JUN 可以作为未来黑色素瘤的治疗靶点发挥重要作用。同样，我们将 FAK 确定为曲美替尼耐药的调节剂，而 FAK 此前曾被认为与促进黑色素瘤的侵袭性表型和共同确定化疗耐药性有关。多个研究小组发现 FAK 在其他晚期实体瘤（如卵巢癌和乳腺癌）中上调，并可能与促进肿瘤进展、转移、侵袭和迁移有关。有趣的是，Fallahi-Sichani 及其同事最近表明，c-JUN 和 FAK 的消耗显着增加了黑色素瘤细胞对威罗非尼的敏感性，这进一步支持了我们的研究结果。尽管作为 c-JUN 活性上游抑制剂的 JNK 抑制剂仍处于临床前开发阶段，但 FAK 抑制剂联合治疗已在晚期实体恶性肿瘤的 II 期临床试验中进行探索。

　　总之，我们在这里描述了定量多重磷蛋白分析可以与数据驱动的数学模型相结合，以预测黑色素瘤细胞对曲美替尼（Mekinist）的反应性，以及如何通过进一步的病例特异性靶向干预来优化治疗效果。将来，研究这些方法是否可以扩展到更多的临床环境以及黑色素瘤以外的恶性肿瘤将是有意义的。微信扫描下方二维码了解更多：