达克替尼/达可替尼在HER2突变NSCLC中的临床数据

　　达克替尼/达可替尼是第二代不可逆的共价泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。它在实验模型中显示出有效的 EGFR 信号抑制，包括第一代 TKI 抗性非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞系。对于参加两项平行 III 期试验的晚期、预先治疗、未经分子筛选的 NSCLC 患者，这种临床前疗效并未转化为具有临床意义的治疗益处。在 ARCHER 1009 试验中，达克替尼和厄洛替尼在化疗预处理的EGFR野生型 (WT) 患者中显示出重叠的疗效数据。同样，与安慰剂相比，它在EGFR中未能证明任何生存益处在 BR.26 试验中，WT 亚群在化疗和至少一个先前的第一代 TKI（厄洛替尼或吉非替尼）中取得进展。在EGFR突变 NSCLC 的情况下，ARCHER 1009 和 ARCHER 1028 试验的汇总分析比较了达克替尼与厄洛替尼在化疗前治疗、未接受过 EGFR TKI 治疗的患者中的疗效，显示出无进展生存期延长的趋势（PFS ) 和有利于达克替尼的总体生存率没有达到统计学意义，治疗相关的不良事件发生率更高（主要是皮疹、甲沟炎和胃肠道毒性）。另一方面，EGFR患者的临床活性包括在 II/III 期试验中的具有获得性 TKI 耐药性的突变 NSCLC 同样差（缓解率 <10%；PFS 3-4 个月）。因此，由于 ARCHER 1050 试验 (NCT01774721) 的结果仍在等待中，目前达克替尼的临床开发主要集中在EGFR突变、TKI 初治患者。在这里，我们回顾了达克替尼在晚期 NSCLC 中最相关的临床数据。我们讨论了达克替尼在预处理过的EGFRWT 和EGFR突变（TKI-naïve 和 TKI 耐药）患者中的潜在作用。最后，我们简要评论一下达克替尼在 HER2 突变 NSCLC 患者中的可用临床数据。

　　达克替尼/达可替尼是第二代、不可逆、共价结合的泛 HER TKI。与第一代 EGFR TKI 相比，它在体外对 WT EGFR 激酶具有相当的抑制活性。然而，达克替尼比吉非替尼更有效地对抗具有常见EGFR致敏突变（del19、L858R）的细胞系。此外，它在临床前肺癌模型中对吉非替尼耐药外显子 20 插入和获得性耐药外显子 20 T790M 突变具有抑制活性。与吉非替尼或其他第一代 TKI 不同，达克替尼作为泛 ERBB 抑制剂，也抑制 WT 和突变 HER2 激酶的活性。

　　在西方和亚洲患者中进行的三项 I 期试验确定达克替尼的最大耐受剂量为每天 45 mg，并选择该剂量水平进行进一步的临床评估。最常见的剂量限制药物相关不良事件是皮肤和胃肠道毒性。这三项试验一致表明，血浆浓度和其他药代动力学参数随着口服达克替尼剂量的增加成比例增加，而没有明显的食物影响。在美国进行的 I 期试验中，达可替尼的半衰期估计为 59-85 小时。在先前接受过第一代 EGFR TKI 和/或化疗的小规模 NSCLC 患者队列中观察到了适度的初步临床活性。在肿瘤携带EGFRT790M 突变的 EGFR TKI 耐药患者中未观察到客观反应。

　　达克替尼/达可替尼未能改善预先治疗的 NSCLC 患者的总体结果。在没有EGFR致敏突变的患者中，不可逆的 pan-HER 抑制并不优于厄洛替尼，并且在经过大量预处理的患者中，与安慰剂相比也不会延长 OS。此外，达克替尼在人类可耐受剂量下不能克服EGFRT790M 介导的EGFR突变 NSCLC 获得性耐药。在非 T790M 介导的耐药中，在某些情况下描述了 HER 途径的功能激活或获得性HER2激活突变，没有可靠的临床数据可用，但在这种临床环境中似乎不太可能出现稳健的活动。有了这些临床数据，再加上最近监管部门批准的第三代EGFR突变选择性 TKI（例如，奥希替尼），对 T790M 突变具有强效活性，目前达克替尼的开发集中在 TKI 初治、分子选择EGFR突变和HER2突变肺癌患者。在一项小型 II 期试验中，总共有 45 名患有常见EGFR敏感突变的肿瘤的初治患者，达克替尼实现了 75.6% 的总体 RR 和 18.2 个月的中位 PFS 。

　　在这方面，迄今为止尚未完全回答 TKI 初治患者中的第二代 EGFR TKI 是否优于 EGFR 突变 NSCLC 中的第一代 TKI。在 LUX-Lung 7 试验中，阿法替尼显着增加 RR（70 对 56%；p = 0.0083）、中位 PFS（11 对 10.9 个月；HR 0.73，CI 95% 0.57–0.95；p = 0.0195）和中位与吉非尼相比治疗失败的时间（13.7 与 11.5 个月；HR 0.73，CI 95% 0.58–0.92；p = 0.0073）。然而，在这项 IIb 期试验中，治疗组之间的 OS 没有差异（n = 319)。根据突变类型（外显子 19 缺失与 L858R 突变）预先指定的亚组分析也没有显示 OS 的显着差异。总体而言，阿法替尼治疗相关的不良事件（主要是皮疹和腹泻）和严重不良事件更常见。因此，该试验表明，与第一代 TKI 相比，第二代 TKI 可能会延迟获得性耐药的出现，但对于许多医生来说，这些适度的差异是否与患者具有临床相关性是有争议的。ARCHER 1050 试验 (NCT01774721) 比较了一线达克替尼与吉非替尼，最近完成了招募，有望在这方面给出明确的答案，确立一线达克替尼/达可替尼在EGFR突变的非小细胞肺癌。

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