多泽润/达可替尼成功治疗癌脑转移患者的病例报告

　　大约 20% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者被诊断为脑转移，这与较差的生存结果有关。酪氨酸激酶抑制剂药物穿透血脑屏障的能力使其成为颅内转移瘤的潜在选择。达可替尼（多泽润）是一种不可逆的第二代泛HER酪氨酸激酶抑制剂，已成为表皮生长因子受体突变患者的标准疗法。然而，尚未确定其在脑转移（BM）患者中的疗效。在这里，我们介绍了 2 名患有脑转移的表皮生长因子受体突变型 NSCLC 患者。在开始将达可替尼作为一线治疗后，取得了显着的临床反应，截至目前，1 名患者实现了长期完全缓解。

　　患者关注：

　　病例1为47岁男性，因反复咳嗽咳痰>1年入院。胸部计算机断层扫描显示左上叶有一个高密度阴影。头颅磁共振成像显示右小脑半球异常结节增强。病例 2 是一名 55 岁男性，主诉间歇性咳嗽和咳痰 > 1 个月。胸部计算机断层扫描显示左上叶有一高密度肿块。中枢神经系统磁共振成像显示左额叶有 2 个异常结节性强化。

　　诊断：

　　两名患者均通过支气管镜检查和淋巴结活检诊断为肺腺癌。

　　干预：

　　两名患者均接受每日一次 30 mg 达可替尼作为一线治疗，持续 8 个月和 11 个月，直至疾病进展。

　　结果：

　　用达可替尼（多泽润）治疗后，两名患者的 BMs 均达到完全缓解。无进展生存期分别为 11 个月和 8 个月。

　　达可替尼（多泽润）对晚期 NSCLC 患者的 BMs 有很强的控制作用，并且不良反应是可以忍受的。达可替尼可能被认为是这些患者的新治疗选择。建议进一步的前瞻性研究来证实这一结论。

　　大约 20% 的 NSCLC 患者在诊断时患有 BM。由于血脑屏障，颅内转移瘤一直是非小细胞肺癌治疗的障碍，并且与预后不良有关。BBB 的渗透性对于小分子靶向抗肿瘤药物来说仍然是一个挑战。第一代EGFR抑制剂对晚期NSCLC颅内转移的疗效不显着。BBB 对颅内病变的阻断作用之一是通过 P-糖蛋白 (ABCB1) 和乳腺癌耐药蛋白 (ABCG2) 介导的药物渗出。吉非替尼和厄洛替尼是 ABCB1 和 ABCG2 转运蛋白的底物，因此它们在大脑病变中的分布是有限的。

　　Fan 等人发现，达可替尼是 ABCB1 和 ABCG2 的抑制剂，可抑制转运蛋白在细胞系中的药物流出。雄性 Long-Evans 大鼠口服单剂量 [14C] 达可替尼后，在 2 至 48 小时内可在中枢神经系统和脑脊液中检测到达可替尼的放射性，证实其能够穿过 BBB（数据辉瑞提供的未出版/研究者手册）。一项临床前研究表明，达可替尼可延长患者来源的胶质母细胞瘤异种移植模型小鼠的存活时间。此外，免疫荧光染色和对比增强 MRI 证实，用达可替尼治疗的小鼠颅内肿瘤负荷显着降低。Chi 等人通过测量治疗后肿瘤中恩达替尼的水平证实了 BBB 的通透性。这些数据表明达可替尼在大鼠和人类中有效穿透 BBB 的能力，及其对颅内病变的治疗效果。这些发现为颅内转移瘤对达可替尼的反应提供了证据。ARCHER1050研究表明，与吉非替尼相比，达可替尼是EGFR突变NSCLC患者的更好选择，显着提高了患者的PFS。然而，ARCHER1050 研究排除了脑转移患者。因此，达可替尼对中枢神经系统的影响尚不清楚。

　　在这里，我们介绍了 2 例对达可替尼（多泽润）有显着反应并实现颅内病变 CR 的临床病例。这 2 名患者的 PFS 分别为 11 个月和 8 个月，并且在第一次疾病进展时没有再次出现脑转移。患者在达可替尼之前未接受任何抗肿瘤治疗。因此，对颅内病变的影响不是由于继发于化学疗法或放射疗法的 BBB 破坏。我们的研究结果进一步验证了达可替尼可以穿透 BBB，为 NSCLC 脑转移患者提供了一种可行的新选择。

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