米托坦(Lysodren)可使ACC患者的快速完全缓解

　　米托坦（Lysodren）已被用于治疗肾上腺皮质癌 (ACC) 超过 5 年。然而，其作用机制和肿瘤反应的程度仍未完全了解。迄今为止，尚无使用米托坦单药治疗迅速和完全缓解转移性 ACC 的报道。

　　一名 52 岁的法裔加拿大男子因 III 期非分泌性 ACC 右肾上腺切除术后 2 年出现转移性疾病。

　　他开始服用米托坦，尽管剂量迅速增加，但耐受性良好。患者的病程非常特别，因为他在仅几个月的治疗后对米托坦单药治疗产生了反应。不需要开始化疗，在接下来的 10 年里，他在低维持剂量的米托坦下保持无病，生活质量良好。发现了种系杂合的TP53外显子 4 多态性 c.215C>G (p. Pro72Arg)。IGF-2和细胞质β-连环蛋白的免疫组织化学染色呈阳性。

　　晚期 ACC 是一种预后不良的侵袭性疾病，目前的治疗选择仍然有限。这些研究结果表明，米托坦（Lysodren）是治疗转移性 ACC 的一个很好的选择，并且可能导致选定患者的快速完全缓解。

　　尽管最近在早期发现肾上腺肿瘤和手术技术方面取得了进展，但 ACC 的复发率很高，晚期 ACC 的总体存活率仍然普遍较差。MEDLINE 检索了所有经过同行评审的先前发表的晚期 ACC 病例，在英文文献（病例报告、原始文章和评论）中仅使用米托坦治疗后长期缓解，使我们仅确定了 1974 年之前描述的 8 个病例和 2014 年8月14 日，我们在这里报告 1 个新病例。在儿科人群中还描述了三例对米托坦单药治疗有反应的转移性 ACC。然而，我们在这里将审查重点放在成人 ACC 病例上，因为儿童 ACC 的行为与成人 ACC 不同。

　　在包括本例患者在内的一系列成年ACC患者和文献检索中选择的8例患者中，男性2例，女性7例。他们的平均年龄为 52 ± 12 岁。肿瘤的平均大小为 15 ± 5 cm。所有病例均进行激素分泌评估；3 例不分泌，1 例分泌皮质醇，3 例有男性化肿瘤，2 例共同分泌皮质醇和雄激素。似乎没有临床特异性特征可以预测对米托坦的完全反应。在所有病例中，转移灶均位于肝、肺、淋巴结或腹部。只有我们的病人有皮下转移。最长无病生存时间为25年。在之前描述的病例中，米托坦治疗在 5 个月和 6 个月以及 1、3、6.5 和 8 年治疗后停止；然而，在其余 2 例中，患者接受了终生米托坦治疗（4 岁和 16 岁）。至于我们的患者，他仍在服用米托坦，10 年来一直享有良好的生活质量。

　　我们首次报告 IHC 导致转移性 ACC 患者在米托坦（Lysodren）治疗后肿瘤完全消退。在我们的患者中，IHC 染色对 IGF-2 和细胞质 β-连环蛋白呈阳性。不幸的是，文献中先前描述的 8 个病例没有提供 IHC 研究。目前的几种组织病理学标准可作为 ACC 的预后标志物；17名 TP53、SF-1、β-连环蛋白或 IGF-2 的 IHC 染色增加的患者往往具有更高级别的肿瘤，这反映在更高的 Ki-67 表达、更高的肿瘤分期和更差的无病生存期。然而，从未有人提出与对米托坦的反应有联系。

　　该患者的病程非常显着，因为他在使用推荐治疗范围内的血浆米托坦（Lysodren）浓度治疗仅几个月后，他的疾病就完全消退了。米托坦靶向线粒体，下调类固醇生成酶的表达；胆固醇侧链裂解 (CYP11A1)、11β-羟化酶 (CYP11B1)、18β-羟化酶 (CYP11B2) 和 3β-羟基类固醇脱氢酶。此外，它通过诱导 CYP3A4 基因表达来增强皮质醇和多种药物的代谢清除率，并且可以使 50% 的氢化可的松失活。另一方面，它通过增强肝脏蛋白质代谢来增加性激素结合球蛋白 (SHBG)、甲状腺素结合球蛋白 (TBG) 和皮质醇结合球蛋白 (CBG) 的水平，从而使激素解释复杂化。

　　对米托坦（Lysodren）药代动力学的新见解增加了其作用机制的复杂性。14 mg/L 或更高浓度的米托坦是无复发生存的预测指标，但一项前瞻性和许多回顾性研究表明，在达到目标治疗水平方面，低剂量与高剂量方案之间没有差异。因此，其他变量可能会影响米托坦血浆浓度和米托坦相关毒性。另一项前瞻性研究表明，接受大剂量方案治疗的患者在 1 个月内达到治疗范围，因此对于接受米托坦单药治疗的晚期患者可能是优选的策略。有趣的是，最近的一项研究表明，在监测米托坦治疗时，应采用清晨槽取样作为标准管理，因为随机取样可能会偶然产生高水平。

　　晚期 ACC 患者的总体预后较差。然而，文献中报道了在米托坦（Lysodren）单药治疗后完全缓解的罕见病例。本文中描述的转移性 ACC 患者在使用米托坦持续多年后迅速表现出异常反应。预测个体对米托坦的反应需要更好地了解其分子作用机制。微信扫描下方二维码了解更多：