结节性硬化症 (TSC) 是一种遗传性疾病，其特征是高度可变的共病功能障碍和随后的发病率。根据 EXIST-1 和 EXIST-2 试验的数据，mTOR 抑制剂依维莫司（everolimus）适用于治疗患有肾血管平滑肌脂肪瘤 (AML) 的成人 TSC 患者以及成人和儿童的室管膜下巨大星形细胞瘤 (SEGA)。然而，由于依维莫司在肿瘤学领域的历史优势，一些治疗 TSC 患者的医生可能不熟悉依维莫司相关的不良事件 (AE) 和适当的管理策略。本文旨在为需要在非传染性肺炎、皮疹、口腔炎、感染、和肾脏 AE。额外考虑药物相互作用、肝功能损害、生育能力和性成熟。由于 TSC 患者从持续治疗中获得临床益处，重要的是通过剂量调整、中断、提供支持性护理、定期监测和患者教育等策略适当处理依维莫司相关事件。
EXIST 研究中依维莫司的耐受性与肾细胞癌、乳腺癌和移植等其他适应症的耐受性相似。在 EXIST-1 中，依维莫司和安慰剂治疗的患者分别有 96% 和 90% 出现 AE。在这两项研究中，大多数 AE 的严重程度为 1-2 级，尽管在 EXIST-1 中，依维莫司和安慰剂组分别有 33% 和 23% 的患者报告了 3-4 级 AE，其中口腔炎、发热和抽搐是最常见的此类事件。EXIST-1共发生2例4级事件（肠胃炎和高尿酸血症），EXIST-2发生4例（血尿酸升高、中性粒细胞减少、癫痫发作和高血压）；EXIST-1 中没有患者死亡，而 EXIST-2 中的一名患者死于与治疗无关的癫痫持续状态。
在 EXIST-1 和 -2 试验中，女性生育相关 AE 是常见的发现。在对这两项研究（以及单组 II 期研究）数据的汇总分析中，常见的此类事件是闭经（24.1%）和月经不调（17.0%）；大多数闭经事件的严重程度为 1 级或 2 级，无需干预即可解决。6.3% 的患者出现 3 级闭经。依维莫司对治疗期间初潮的患者的初潮时间没有影响。
在 EXIST-1 的长期随访期间，年龄 <18 岁的患者在治疗前和治疗期间的生长变量（身高、身高速度、体重和体重速度）的标准差评分没有差异；在 EXIST-2 的长期随访中，肾小球滤过率 (GFR) 保持稳定，与安慰剂相比，依维莫司的肾 AE 发生频率更低 ，并且没有患者出现血管平滑肌脂肪瘤相关出血。在 EXIST-3 中，依维莫司表现出相似的 AE 特征，最常报告的事件是口腔炎、腹泻、口腔溃疡、鼻咽炎、上呼吸道感染、口疮性溃疡和发热。因 AE 导致的停药率很低。
依维莫司（everolimus）给药
依维莫司可作为片剂或分散片剂使用，其可用性因国家而异。对于无法吞咽片剂的 TSC 患者，可在饮用前通过轻轻搅拌约 7 分钟，将片剂完全溶解在含有约 30 mL 水的玻璃杯中。饮用后的任何残留残留物必须重新分散在约 30 mL 的水中并吞服。分散片剂比标准片剂更快地溶解在水中。
有效和耐受良好的剂量因患者而异。因此，为了获得最佳治疗效果，可能需要仔细调整剂量。只要患者获得临床益处，或直到出现不可接受的毒性，治疗也应继续进行。
在患有肾性 AML 的成人 TSC 患者中，依维莫司（everolimus）的推荐起始剂量为口服 10 mg/天，并用于 EXIST-2 和肿瘤学研究，选择这些研究是为了最大限度地观察到治疗效果。一些出现治疗相关 AE 的患者可能需要减少剂量和/或暂时中断治疗；然而有证据表明这可能不会影响治疗效果。血液浓度相对于基线的绝对变化与 EXIST-2 的治疗效果之间没有相关性，除了谷浓度最高的患者初始 AML 收缩更快，尽管有三分之一的患者每天接受剂量减少至 5 毫克或 2.5 毫克，但几乎所有继续使用依维莫司的患者都经历了持续和进行性 AML 缩小 。因此，在临床实践中，许多临床医生可能会在肾性 AML 中使用 5 mg 的起始剂量，并根据治疗反应和 AE 进行上下调整。可以滴定剂量以达到 5–15 ng/mL 的谷浓度；然而，在谷浓度低至 3 ng/mL，因此一旦达到可接受的疗效，可能不需要增加剂量。治疗约 12 周后，应通过肾脏成像评估肾脏 AML 的反应。后续扫描应该多久进行一次尚不清楚。对于已使用依维莫司一段时间且临床稳定的患者，至少每年进行一次扫描是合理的。
依维莫司（everolimus）未获准用于治疗患有 TSC 相关 AML 的儿童，但有证据表明其有效性并且由 NHS England资助。如果依维莫司用于儿童的非许可适应症，那么治疗这些病例的推荐剂量可以从 SEGA 的治疗中获得，其中 3 岁以上儿童的推荐起始剂量为 4.5 mg/m2/天。依维莫司已在全球范围内获得许可并用于 SEGA，不适用于儿童和成人的手术。
尽管依维莫司（everolimus）相关的 AE 在 TSC 患者中相当常见，但它们通常是轻微的并且通常是短暂的。更严重或复发的 AE 通常可以通过调整剂量或暂时停止治疗来控制。然而，重要的是要认识到，对 AE 的谨慎管理意味着患者可以继续治疗更长时间，以最大程度地获益。事实上，依维莫司在 TSC 患者中的随机研究表明，尽管可能发生 AE，但总体而言，益处大于风险。在患有 AML 的 TSC 患者的 EXIST-2 试验中，5%（79 名中的 3 名）接受依维莫司治疗的患者因 AE 停药，而 42%（79 名中的 33 名）有反应。在具有 SEGA 的 TSC 患者的 EXIST-1 试验中，没有接受依维莫司治疗的患者因 AE 停药，而 35%（78 人中的 27 人）对治疗有反应。此外，在现实世界的 AML 或 SEGA 患者中进行的扩展访问试验支持了依维莫司具有可控安全性的结论。
医生必须准备好为患者（或儿科患者的照顾者/父母）提供早期教育以帮助这种管理，并且对于有学习困难的患者，必须考虑额外的策略来处理 AE。除了在依维莫司给药开始前需要考虑的项目清单以及监测要求也很重要。由于 TSC 由许多专家治疗，例如肾病学家、神经病学家、儿科医生和遗传学家，因此在任何管理计划中都必须考虑疾病和 AE 的多器官影响。
还需要对可能的长期问题进行持续监测，例如抑制生育能力、蛋白尿和低磷血症，因为 TSC 患者可能需要无限期地抑制 mTOR，因为停药后肿瘤往往会再生。与其他 AE 一样，这些长期问题需要积极监测和管理，以确保患者能够继续获得依维莫司治疗的益处。微信扫描下方二维码了解更多：
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