1 型神经纤维瘤病 (NF1) 丛状神经纤维瘤 (PN) 是一种进行性多细胞肿瘤，可导致发病率并易患肉瘤。用多种酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼（Cabozantinib）治疗Nf1flox/flox;PostnCre小鼠，导致 PN 大小和数量减少，以及驱动 PN 生长的细胞谱系中激酶的差异调节。基于这些发现，神经纤维瘤病临床试验联盟开展了一项 II 期、开放标签、非随机 Simon 两阶段研究，以评估卡博替尼在≥16 岁的 NF1 和进展性或进展期患者中的安全性、有效性和生物活性。有症状、无法手术的 PN。该试验达到了其主要结果，定义为在 12 个周期的治疗后，≥25% 的患者达到部分缓解（PR，定义为 MRI 评估的目标病灶体积减少 ≥20%）。
次要结局包括不良事件 (AE)、评估疼痛和生活质量 (QOL) 的患者报告结局 (PRO)、药代动力学以及循环内皮细胞和细胞因子的水平。19 名可评估的试验参与者中有 8 名 (42%) 获得了 PR。肿瘤体积的中位变化为 15.2%（范围 +2.2% 至 -36.9%），并且在治疗期间没有患者出现疾病进展。
9 名患者因 AE 需要减少剂量或停止治疗；常见的 AE 包括胃肠道毒性、甲状腺功能减退、疲劳和掌跖红肿。8 名患者共发生 11 次 3 级 AE。PR 患者的肿瘤疼痛强度和日常生活中的疼痛干扰显着降低，但整体 QOL 评分没有变化。这些数据表明卡博替尼在 NF1 相关 PN 中具有活性，从而导致肿瘤体积减小和疼痛改善。
在这里，我们显示卡博替尼显着降低了Nf1突变小鼠的 PN 肿瘤负荷。使用多重抑制剂珠 (MIB) 与质谱 (MS) 结合，我们发现了卡博替尼在肿瘤组织和肿瘤微环境中的单个细胞谱系中调节的关键激酶。这些发现促使通过国会指导的医学研究计划神经纤维瘤病临床试验联盟 揭示了与小鼠模型中所见相似的抗肿瘤活性。总的来说，这些研究说明了利用系统生物学治疗罕见肿瘤的价值，以及协调转化和临床工作以推进针对 NF1 相关 PN 等罕见疾病的靶向治疗的效率。
我们评估了卡博替尼在Nf1flox/flox; PostnCrePN模型中的功效。通过高效液相色谱 (HPLC)-MS/MS 评估来自实验小鼠的血浆和荷瘤神经组织中的药代动力学 (PK) 分析。卡博替尼被迅速吸收，在暴露后 2 小时血浆中的最大浓度达到 6800 ng/mL，与人体中的发现相似。药物以大约 1:4 至 1:5（组织：血浆）的比例穿透神经组织，在神经组织中达到最大浓度 636 ng/g。
Nf1flox/flox；PostnCre小鼠在 4 个月大时开始使用卡博替尼，当时它们一直有多个 PN。引人注目的是，每天 卡博替尼 治疗 12 周后，随着神经微结构的正常化，每只小鼠的 PN 数量减少了约 60%。相对于至少作为这些肿瘤的子集的载体对照组。卡博替尼治疗还将近端周围神经根的平均体积减少了 38%。出乎意料的是，尽管卡博替尼对 c-kit 的调节作用已广为人知，并且 c-kit 在 PN肥大细胞趋化性中的作用已知，但肥大细胞浸润并未发生显着变化。鉴于其对 VEGFR2 和 AXL 的既定抑制活性，我们还使用 CD31 免疫组织化学检查了血管，发现与载体对照相比，卡博替尼治疗的肿瘤中新血管生成显着减少更多详情可咨询下方微信。
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